分析以最后區(qū)綜合征起病的視神經(jīng)脊髓炎譜系 疾病患者的臨床特點(diǎn)

馬如雪， 于秀軍， 趙立明， 尹闊場， 張海寧

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎性脫髓鞘疾病。臨床中有一組不能滿足NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)但與其有著相似發(fā)病機(jī)制和臨床特征的疾病，因此，Wingerchuk等在2007年首次提出視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)的概念。國際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組(the international panel for NMO diagnosis,IPND)于2015年對Wingerchuk診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并將NMO納入NMOSD中。新標(biāo)準(zhǔn)提出NMOSD的6個(gè)核心特征包括：視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、最后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、發(fā)作性嗜睡或急性間腦癥狀伴MRI顯示的NMOSD典型的間腦病灶，以及大腦綜合征伴NMOSD典型的大腦病灶。最后區(qū)綜合征與視神經(jīng)炎和急性脊髓炎是NMOSD最常見的3種臨床表現(xiàn)，在AQP4抗體陰性或無法檢測的NMOSD的診斷中，其價(jià)值等同于視神經(jīng)炎和急性脊髓炎。本文旨在結(jié)合文獻(xiàn)回顧性分析以最后區(qū)綜合征(不明原因的呃逆、惡心或嘔吐)起病的6例NMOSD患者的臨床資料特點(diǎn)，以期為臨床診療提供參考。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象 收集2015年1月-2017年7月于我院神經(jīng)內(nèi)科住院的NMOSD患者6例，其中男生2例，女生4例，發(fā)病年齡18～54歲(中位數(shù)為38歲)，均符合IPND關(guān)于NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。6例NMOSD患者首次發(fā)病均存在持續(xù)大于48 h的頑固性惡心、嘔吐和/或呃逆(排除由合并其他系統(tǒng)疾病引起者)，其中1例患者既往2 y前診斷為視神經(jīng)炎，遺留右眼視力0.1，左眼正常；半年前診斷為脊髓炎，無明顯后遺癥。余均表現(xiàn)為最后區(qū)綜合征的特征。

1.2 方法 回顧性分析患者的臨床資料，包括臨床特點(diǎn)、腦脊液特點(diǎn)、脊髓和頭部MRI表現(xiàn)及治療。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn) 6例NMOSD患者首發(fā)病程持續(xù)20～120 d(平均天數(shù)50 d)，其中5例患者整個(gè)疾病過程中均未發(fā)展為視神經(jīng)炎或脊髓炎，僅有1例患者有視神經(jīng)炎的表現(xiàn)(既往遺留，此次發(fā)病過程中癥狀未加重)，并于發(fā)病初期出現(xiàn)急性脊髓炎的癥狀，表現(xiàn)為雙下肢無力伴大小便障礙(見表1)。

2.2 腦脊液特點(diǎn) 6例NMOSD患者均于激素治療前行腰椎穿刺術(shù)留取腦脊液常規(guī)、生化及AQP4抗體的檢測，僅有1例患者腦脊液蛋白升高，隨著后期治療復(fù)查蛋白下降恢復(fù)至正常稍高水平(見表2)。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 6例NMOSD患者首發(fā)MRI檢查顯示4例病灶位于延髓、延髓與頸髓交界處，2例位于四腦室周圍異常信號，且其中1例脊髓MRI強(qiáng)化可見胸3-6椎體水平異常強(qiáng)化信號(見圖1)。

2.4 治療 給予血+腦脊液AQP-4抗體陽性的NMOSD患者丙種球蛋白治療5 d以封閉抗體，后續(xù)給予甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療3 d，減半250 mg,3 d;減半125 mg,3 d，后改為口服醋酸潑尼松片60 mg，每周減5 mg，直至30 mg，此時(shí)加用硫唑嘌呤25 mg，每周加5 mg直至50 mg，此后依據(jù)病情可單獨(dú)使用硫唑嘌呤50 mg維持2～3 y，注意監(jiān)測肝腎功能。給予血和/或腦脊液AQP-4抗體弱陽性或陰性患者直接甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療，用法同前。其中1例患者因出現(xiàn)消化道和泌尿系出血而停用激素，給予丙種球蛋白治療。所有患者治療后惡心、嘔吐和/或呃逆癥狀得以緩解。

3 討 論

NMOSD通常表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和長節(jié)段性橫貫性脊髓炎，AQP4抗體的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)展了這個(gè)概念。研究發(fā)現(xiàn)[2]，血清AQP4抗體陽性患者的腦干、下丘腦或大腦均可受到累及，且這些病變可先于視神經(jīng)和脊髓發(fā)生，或孤立發(fā)作而不伴視神經(jīng)或脊髓受累；反之，也有部分患者表現(xiàn)為視神經(jīng)炎或脊髓炎，頭部MRI可見NMO特征性腦部病灶，但血清AQP4抗體呈陰性。這意味著有些僅有顱內(nèi)癥狀的患者也可符合 NMOSD 的定義，而無需有視神經(jīng)炎或脊髓炎的臨床表現(xiàn)；同時(shí)可以存在AQP4抗體陰性的NMOSD。6例患者中有1例AQP4抗體為陰性，但顱內(nèi)存在典型病灶，且患者伴有視神經(jīng)炎和脊髓炎表現(xiàn)。因此，新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床上的應(yīng)用，使AQP4抗體陽性以及部分抗體陰性的NMOSD患者在首次發(fā)作時(shí)即能獲得明確的診斷，從而可以早期接受免疫抑制劑治療以預(yù)防再次發(fā)作。

最后區(qū)位于第四腦室底，從脊髓中央管直接上升，最后區(qū)和腦干背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體毗鄰，它和孤束核之間通過連續(xù)的單層柱狀細(xì)胞作為分界，神經(jīng)元通過傳遞信息至孤束核，參與協(xié)調(diào)嘔吐發(fā)生[3,4]。此區(qū)血腦屏障較為疏松，其中的星形膠質(zhì)細(xì)胞富含AQP4，易受AQP4免疫球蛋白G的攻擊[2]，因此在疾病早期可出現(xiàn)最后區(qū)綜合征的表現(xiàn)。最后區(qū)綜合征表現(xiàn)為無法用其他原因解釋的頑固性呃逆、惡心或嘔吐[5]，可在疾病早期孤立存在，易誤診，需引起臨床醫(yī)生的重視。

表1 以最后區(qū)綜合征起病的6例NMOSD患者一般臨床特點(diǎn)及MRI檢查結(jié)果

注：NMOSD指視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病；病程指首發(fā)癥狀持續(xù)的時(shí)間

表2 腦脊液特點(diǎn)及AQP4抗體水平

注：AQP4抗體檢測方法為間接免疫熒光整細(xì)胞染色法

最后區(qū)綜合征的治療與NMOSD治療原則[6]相同：急性期治療以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥，可選擇大劑量甲潑尼龍沖擊治療、血漿置換或丙種球蛋白。6例患者給予激素或丙種球蛋白治療后癥狀均得到緩解。對于部分重癥NMOSD患者尤其是老年患者對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差，用血漿置換治療可能有效[7,8]。緩解期以預(yù)防復(fù)發(fā)，減少神經(jīng)功能障礙積累為目的，序貫免疫抑制劑治療。使用過程中注意藥物副作用。利妥昔單抗是一種針對B細(xì)胞表面CD20的單克隆抗體，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示B細(xì)胞消減治療能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展，具有顯著療效[9]，但由于其價(jià)格昂貴，適用于經(jīng)濟(jì)條件好且不能耐受硫唑嘌呤等其他免疫抑制劑治療的NMOSD患者。

綜上所述，以最后區(qū)綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的患者并不少見，在臨床工作中遇到不明原因的頑固性呃逆、惡心或嘔吐，且不伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，需警惕NMOSD的可能，應(yīng)盡快完善患者AQP4抗體的檢測及影像學(xué)檢查，以免延誤診斷及治療。

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圖1 注：a：病例1患者DWI示延髓左后部異常高信號；b：病例2患者FLAIR檢查示延髓異常高信號；c：病例3患者T2WI檢查示橋腦-延髓片狀異常信號；d、e：病例4患者脊髓MRI強(qiáng)化檢查示胸3-6水平脊髓異常強(qiáng)化灶，且頭部T2WI檢查示第四腦室周圍斑片狀異常信號；f：病例5患者T2WI檢查示第四腦室周圍斑片狀異常信號；g、h：病例6患者FLAIR檢查示延髓背側(cè)異常高信號，且脊髓T2WI示延髓與頸髓交界處異常高信號