以癲癇為首發癥狀的急性間歇性血卟啉病1例報告

張敬典， 張廷龍， 李春曉， 張 穎， 馮加純

急性間歇性血卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP) 是一種常染色體顯性遺傳性疾病，其發病率很低，約為1～5/10萬。AIP是血紅素生物合成途徑中第3個酶-羥甲膽色素合成酶(HMBS)缺乏導致卟啉、卟啉前體δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)及膽色素原(PBG)生成增多，堆積于肝臟并進入血液循環，出現頑固性腹痛、肝損害以及神經精神癥狀等。臨床上AIP罕見，且缺乏特異性臨床表現，故容易誤診、漏診。現將我科收治的1 例以癲癇為首發癥狀的急性間歇性血卟啉病的診治經過報道如下。

1 臨床資料

患者，男性，20歲，因間斷性抽搐8 y，反復發作腹脹、腹痛2 y，雙上肢進行性無力2 m入院。患者8 y來反復出現“抽搐”，主要表現以右上肢始動的四肢抽動、雙眼上翻，意識喪失約十幾秒，當地診斷為癲癇。先后就診于多家醫院，聯合口服“卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、氯硝西泮”治療6 y，癥狀控制尚可。近2 y因反復腹脹、腹痛先后行“闌尾炎”及“粘連型腸梗阻”手術。術后一直流質飲食，體重下降近20 kg。近2 m雙上肢無力進行性加重。病程中無肉跳，無飲水嗆咳及吞咽困難，無發熱，無明顯智能減退，無尿便障礙。

既往史：2013年1月(體重60 kg)因“闌尾炎”行手術治療，術后恢復可；2013年7月(體重50多千克)患者出現“腹脹”，考慮為“術后粘連型腸梗阻”，一直行流質飲食至今。2014年8月行腸粘連松解術。現體重42 kg。出生時順產，自幼智能發育尚可。否認家族病史及中毒史。

入院查體：體型瘦長，重度營養不良。神清語明，齒齦明顯增生，伴色素沉著。雙眼動充分，可見細小水平眼震。四肢全般性肌萎縮。雙上肢近端肌力4級，雙上肢遠端握力差，雙手伸指、伸腕不能。下肢肌力5級弱。四肢肌張力低，雙上肢腱反射未引出，雙下肢腱反射對稱引出，雙側病理征陰性。深、淺感覺正常。頸無抵抗、克氏征陰性。

輔助檢查：血常規、血生化、腎功、凝血功能、血糖未見異常。肝功：丙氨酸氨基轉移酶59 U/L↑，γ-谷氨酰轉肽酶139 U/L↑。總蛋白59.3g/L↓，白蛋白37.4 g/L↓。血藥濃度監測：苯妥英鈉濃度8.52 μg/ml，丙戊酸鈉濃度29.9 μg/ml。甲功5項測定：游離T4(FT4)26.02 pmol/L↑ (12～22)，余未見異常。肌酶未見異常。風濕3項+免疫5項：免疫球蛋白M2.33 g/L↑ (0～2.3)，余未見異常。 血氣分析(2014年12月2日)：乳酸未見異常。肺部多排CT平掃(2014年11月27日，我院)：右肺中葉少許炎癥。3.0T磁共振頭部平掃(2014年11月28日，我院)：腦內MR平掃未見明確異常信號。腦溝增寬，以小腦為明顯。腹部CT(2014年11月30日，我院切)：(1)左腎結石；(2)符合闌尾切除術后改變；(3)前列腺與尿道球部走行區部點樣鈣化灶，待除外結石，請結合臨床相關檢查；(4)部分小腸及結腸內容物較多。心電圖檢查：竇性心律，正常心電圖。肌電圖(2014年11月27日，我院)：上肢神經源性損傷(以近端為主);下肢所測神經、肌肉及胸鎖乳突肌未見明顯異常，請結合臨床。24 h腦電圖(2014年12月2日)：背景腦電圖正常，睡眠分期尚可；發作間期左側半球陣發性棘慢波、尖慢波，左額、左顳明顯；未檢測到臨床發作。異常腦電圖，提示部分性發作的特點。血Coombs試驗陰性,血PD55、PD59均>99%。

圖1 患者的尿液經陽光照曬后可見尿液顏色變深呈葡萄酒色.尿膽色素原定性試驗陽性

2 討 論

急性間歇性血卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP) 是一種常染色體顯性遺傳性疾病，其發病率很低，約為1～5/10萬。AIP是血紅素生物合成途徑中第3個酶-羥甲膽色素合成酶(HMBS)缺乏導致卟啉、卟啉前體δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)及膽色素原(PBG)生成增多，堆積于肝臟并進入血液循環，出現頑固性腹痛、肝損害以及神經精神癥狀等[1～3]。

本例患者以反復癲癇發作起病，且伴神經系統外損害的表現：反復發作腹脹及腹痛，詳細詢問病史，患者自述尿色較深，故提示可能存在AIP，進一步陽光照曬后可見尿液變深呈葡萄酒色，尿膽色素原定性試驗陽性，故支持急性間歇性血卟啉病的診斷。進一步行血Coombs試驗陰性，排除溶血性貧血。血PD55、PD59均>99%排除陣發性睡眠性血紅蛋白尿,進一步支持AIP的診斷。患者因經濟原因，拒絕進一步行基因檢測。

AIP的診斷要點[4]：(1)90%以上表現為急腹癥，持續數小時至數周，腹痛多為彌漫性，查體有壓痛、無反跳痛，腹痛緩解時壓痛消失為本病特征之一；(2)多在成年后發病，男女之比約為2∶3，發病時多有誘發因素，藥物(巴比妥類、抗癲癇藥等)、內源性甾體激素增多(特別是孕酮)、空腹、禁食、吸煙、應激等；(3)尿液經陽光照射后變為葡萄酒色(見圖1)；(4)急性發作期，尿PBG測定是目前最方便簡單且高度敏感特異的生化檢測手段；(5)肝臟穿刺活檢在偏光鏡下可查到血卟啉顆粒。

患者齒齦增生，雙眼水平眼震，頭部MRI顯示小腦萎縮，血脂異常考慮與長期服用苯妥英鈉有關。亦有文獻報道苯妥英鈉慢性中毒可出現肢體下運動神經元性癱瘓，故患者近2 m出現的雙上肢無力亦考慮與苯妥英鈉有關。雖苯妥英鈉血藥濃度在正常范圍，但患者服藥時間長達8 y，且此藥毒性反應也與個體差異有關。

臨床上AIP罕見，且缺乏特異性臨床表現，故容易誤診、漏診。青年男性，反復癲癇發作，伴雙上肢無力、萎縮應注意與線粒體腦肌病(MERRF)相鑒別。但患者肌無力癥狀較重，乳酸檢查正常，且肌電圖提示神經源性損害故不支持此病。此外，患者腹痛應注意與各種類型的急腹癥，如闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻等相鑒別。最后，患者進行性的雙上肢無力應注意與以下疾病相鑒別：(1)危重病性多發性神經病(CIP)和肌病(CIM)：是一種繼發于膿毒癥和多器官功能衰竭等危重癥的急性運動和感覺軸索神經病，臨床表現為肢體無力。CIP主要累及四肢周圍神經，膈神經也可累及，而顱神經累及較少；CIM主要累及四肢骨骼肌，多表現為急性壞死性及廢用萎縮性肌病。本患者無相關的發病誘因，且癥狀及體征明顯不對稱，雙上肢損害為主，雙下肢正常，故不支持此病。(2)運動神經元病-進行性肌萎縮：雖然此患者雙上肢呈神經源性損傷，但雙下肢及胸鎖乳突肌未見異常，且發病年齡較輕，故不支持此病。(3)多灶性運動神經病：一種緩慢進展的與自身免疫有關的選擇性損害運動系統運動纖維的下運動神經元性、多灶性運動神經病。主要臨床表現慢性、多發性、不對稱性肢體無力，肌電圖節段性運動神經傳導阻滯，以脫髓鞘損害為主的運動神經病，感覺神經一般無改變。而患者肌電圖不支持此病。因此，本病例提醒臨床醫生，癲癇伴反復腹痛發作的患者應注意與急性間歇性血卟啉病的鑒別。苯妥英鈉是急性間歇性血卟啉病的發病誘因之一。

目前AIP無特效藥物治療，主要是對癥治療及預防復發[5,6]。(1)避免上述誘發因素，尤其有家族史者；(2)高糖飲食或輸注高滲性葡萄糖，抑制ALA合成酶；(3)對癥治療：止痛、鎮靜、保肝、補液，維持酸堿平衡和糾正電解質紊亂；(4)對合并有精神癥狀者，可加用糖皮質激素治療，效果較好；(5)重癥血卟啉病患者，出現呼吸肌麻痹時，可考慮應用血紅素和氯喹，由于血紅素費用高昂且來源有限，目前不可能在臨床常規應用，而氯喹不良反應較大。本例患者明確診斷后及時調整抗癲癇藥物去除誘因，給予高糖飲食及對癥支持治療后，住院期間患者未再出現癲癇發作及明顯腹痛。出院3 m后隨訪體重增加5 kg，雙上肢肌力較前明顯恢復，未再有腹痛發作，復查尿膽色素原定性試驗陰性。

[1]陳灝珠.實用內科學[M].第12版.北京:人民衛生出版社,2005.1089-1094．

[2]Bai J,Wang ZH.Diagnosis and treatment of acute intermittent porphyria[J].Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao,2017,39(6):836-840.

[3]李 峰,祝東林,陳道文,等.急性間歇性血卟啉病的臨床特點(附1例報告)[J].臨床神經病學雜志,2017, 1004-164806-0468-03

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[6]Fontanellas A,Avila MA,Berraondo P.Emerging therapies for acute intermittent porphyria[J].Expert Rev Mol Med,2016,18:e17.