頸動脈支架置入術與內膜剝脫術治療頸動脈狹窄的療效與安全性的Meta分析

徐佳亮， 藺慕會， 陳曉虹

頸動脈狹窄被認為是缺血性腦血管病的獨立危險因素，頸動脈粥樣硬化是頸動脈狹窄最主要的病因。頸動脈粥樣硬化產生視網膜和腦部癥狀有兩種主要機制，包括進行性頸動脈狹窄引起的頸動脈原位閉塞和因血流灌注不足導致的動脈源性栓塞。因此，頸動脈狹窄的治療成為人們關注的問題，目前有效的治療方法是頸動脈內膜剝除術(carotid endarterectom，CEA)和頸動脈支架置入術(carotid artery stenting，CAS)。應用腦保護裝置的頸動脈支架植入術由于創傷性小，對某些高風險頸動脈狹窄患者，已經替代內膜剝脫術成為治療的首選[1,2]。但關于二者優劣的比較，目前尚未有統一的共識。各個試驗設計上的差異使得得出的結論差異也較大。因此本研究擬對以往有關支架置入術及內膜剝脫術治療頸動脈狹窄的研究進行系統分析，評價二者圍手術期及遠期的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準與研究類型 所有入選患者均經頸動脈彩超、主動脈弓上CT血管造影及頸動脈數字減影血管造影檢查證實頸總動脈及頸動脈分叉處或分叉以上有狹窄病變，狹窄程度均為重度(頸內動脈內徑縮小70%～90%)。患者均經頭部CT和核磁共振檢查，明確腦組織無明顯異常，并排除新鮮腦梗死。所有納入的臨床研究設計均為前瞻性、隨機、對照試驗，包含頸動脈支架置入術、頸動脈內膜剝除術治療的頸動脈狹窄患者，隨訪時限≤3個月，或≥1 y，失訪人數小于10%，文獻語言為中文或英文。

1.2 干預方式及分組 (1)支架組(CAS)：支架置入組采用自膨式合金支架置入治療，部分患者應用遠端腦保護裝置；(2)內膜剝除術組(CEA)：內膜剝脫術組在全麻下行頸動脈內膜剝除術。除上述干預外，兩組的基線基本臨床特征均保持一致。

1.3 臨床終點事件設定 臨床終點事件設定為腦卒中事件、死亡事件、心肌梗死事件。根據不同研究的隨防時限不同，分別觀測CAS組及CEA組術后3 m或術后1 y腦卒中事件發生率、死亡事件發生率及心肌梗死發生率[3]。

1.4 排除標準 (1)綜述、基礎實驗研究及病例報告，或未能提供相關臨床結局指標的研究；(2)終點事件與本文不相關的研究；(3)研究設計不是前瞻性、對照試驗，研究未在中文或英文期刊中發表、未能檢索到全文、未報道相關結果及患者詳細數據；(4)重復性研究；(5)檢索年限設定為2006年-2015年發表的文獻[4]。

1.5 檢索策略文獻篩選及質量評估 應用計算機檢索PubMed、MEDLINE、Web of Science、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、中國期刊全文數據庫(CNKI)及萬方醫學數據庫，檢索語種為英語與漢語。英文檢索詞為“carotid stenosis，carotid endarterectomy，carotid artery stenting，randomized controlled trial”；中文檢索詞為“頸動脈狹窄、內膜剝脫術、支架置入術以及隨機對照試驗”。采用關鍵詞和主題詞相結合的方法查找中英文文獻，并通過閱讀題目及摘要，篩選納入研究的中英文文獻。檢索時限均為2006年-2015年12月近10 y發表的臨床隨機對照研究，并追溯納入文獻的參考文獻。

1.6 文獻篩選、質量評估及統計學處理 由2位研究者根據納入與排除標準，獨立篩選文獻、提取資料，遇分歧討論解決，當2名研究員意見相左時通過由第3位研究者判定；相關資料不全時聯系作者進行資料補充。統計分析應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件對提取的數據進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)及其95%CI表示效應量大小。采用卡方檢驗對各研究結果進行異質性檢驗。若各研究結果間無統計學異質性(P>0.05，I2<50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間有統計學異質性(P≤0.05，I2≥50%)，采用隨機效應模型進行Meta分析；計算95%可信區間(confidence interval，CI)并做統計推斷，只有當95%CI不包含零時，效應大小才具有統計學意義。采用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索，初檢文獻36篇，剔除重復文獻，閱讀全文排除綜述、會議記錄，重復發表文獻20篇，納入相關隨機對照研究文獻16篇，根據本研究所列排除標準，排除混雜因素未嚴格控制等文獻共3篇，最終納入13篇文獻進行Meta定量分析。所納入的13個隨機對照研究，試驗地點分布于英國、中國、美國等，其中CAS組9705例，CEA組18398例。13篇RCT中，6篇文獻采用盲法進行隨機分組，且樣本量大，屬高質量文獻[5，7～11](見表1)。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 發表偏倚評價 對納入研究的主要臨床終點事件即腦卒中及死亡事件聯合進行發表偏倚評價，術后3 m及1 y的CAS組與CEA組腦卒中和死亡事件聯合發生率的倒漏圖結果提示各點呈非對稱性分布，表明存在發表偏倚(漏斗圖結果未列出)。

2.2.2 術后3 m臨床終點事件發生率的分析結果 隨訪期為3 m的6個隨機對照試驗研究的異質性檢驗結果提示CAS組和CEA組術后3 m內腦卒中事件發生率、死亡事件發生率、心肌梗死發生率均無明顯統計學異質性(P=0.97，I2=0%；P=0.87，I2=0%；P=0.47，I2=0%)，故采用固定效應模型Meta分析。結果顯示CAS組腦卒中發生率(6.09%)略高于CEA組(5.2%)，差異無統計學意義[RR=1.15，95%CI(0.79，1.67),P>0.05](見圖1)；CAS組卒中死亡發生率(5.54%)略高于CEA組(4.72%)，差異無統計學意義[RR=1.16，95%CI(0.78，1.71),P>0.05](見圖2)；CAS組心肌梗死發生率(0.66%)略低于CEA組(0.7%)，差異無統計學意義[RR=0.99，95%CI(0.29，3.38),P>0.05](見圖3)。

2.2.3 術后1 y臨床終點事件發生率的分析結果 隨訪期為1 y的7個隨機對照試驗研究的異質性檢驗結果提示CAS組和CEA組術后1 y卒中死亡率及心肌梗死發生率存在統計學異質性(P=0.04，I2=60%；P=0.03，I2=64%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析；結果示CAS組死亡發生率(4.04%)高于CEA組(3.28%)，差異有統計學意義[RR=1.7，95%CI(1.3，2.22),P<0.05](見圖4)。CAS組術后1 y心肌梗死發生率(3.77%)高于CEA組(2.54%)，差異無統計學意義[RR=1.00，95%CI(0.65，1.54),P>0.05](見圖5)。術后1 y兩組腦卒中發生率無明顯統計學異質性(P=0.11，I2=41%)，故采用固定效應模型Meta分析。結果顯示CAS組術后1 y腦卒中發生率(4.16%)高于CEA組(2.88%)，差異有統計學意義[RR=1.4，95%CI(1.21，1.63),P<0.05](見圖6)。

3 討 論

現階段腦卒中已成為成年人殘疾的首要致病因素,同時其致死率在所有疾病中占據第3位(僅低于心血管疾病與腫瘤),頸動脈狹窄是造成缺血性腦卒中的最主要原因。目前治療頸動脈狹窄的常用治療方法主要有:藥物治療、頸動脈內膜剝脫術及頸動脈支架置入術。內膜剝脫術是血管外科和神經外科目前治療頸動脈狹窄的常規手術之一，被譽為頸動脈狹窄的外科治療金標準。但是內膜剝脫術常見的圍手術期并發癥有神經損傷、局部血腫及感染等，因此其并非是完美的外科手術方式。隨著近幾年頸動脈支架置入技術和材料的不斷改進及各種腦保護裝置的應用，其圍手術期的安全性已獲得明顯提高，但其遠期的安全性及療效目前仍是學術界關注及爭議的熱點[18～20]。

表1 入選文獻的臨床信息

注：★ICSS研究組未將心肌梗死作為臨床終點事件納入研究；CAS：頸動脈支架置入術，CEA：頸動脈內膜剝脫術

圖1 術后3 m腦卒中發生率的Meta分析

圖3 術后3 m心肌梗死發生率的Meta分析

圖5 術后1 y心肌梗死發生率的Meta分析

圖2 術后3 m死亡事件發生率的Meta分析

圖4 術后1 y卒中死亡事件發生率的Meta分析

圖6 術后1 y腦卒中發生率的Meta分析

近年各國研究機構相繼發表了大量的關于頸動脈支架置入術與內膜剝脫術治療頸動脈狹窄的療效及安全性的隨機對照試驗的研究結果。但由于研究質量和樣本量的差異，其臨床隨機對照試驗結果不盡相同，缺乏說服力。因此我們綜合了上述研究結果，系統地評價了二者在治療頸動脈狹窄時圍手術期及手術后長期的療效及安全性。本次更新的Meta分析結果顯示頸動脈支架置入治療頸動脈狹窄在圍手術期3 m內的不良事件發生率略高于頸動脈內膜剝脫術，差異無顯著意義，但可以明顯增加術后1 y的腦卒中、死亡等不良事件的發生率。這些結果表明頸動脈支架置入術在手術后短期的安全性及療效方面與內膜剝脫術相仿，但內膜剝脫術在長期的療效及安全性方面明顯地優于頸動脈支架置入術。

我們對所納入的文獻進一步研究發現，在CREST研究組[10]研究中，腦保護裝置的使用率達到96%，術后1 y其卒中發生率為4.1%；而SPACE研究組[9]中，腦保護裝置的使用率僅為26%，其卒中發生率為9.1%。因此腦保護裝置的合理應用可能對頸動脈支架置入術的遠期預后產生重要的影響。

同時我們應該認識到Meta分析屬于觀察性研究，有其固有的局限性，其結果可能會受到臨床偏倚及各種混雜因素的影響。本研究對頸動脈支架置入術及內膜剝脫術治療頸動脈狹窄，術后3 m及1 y后不良事件發生率的漏斗圖評價中均提示了發表偏倚的存在。

其原因可能與以下幾個方面有關：(1)所納入的文獻僅有6篇是高質量隨機對照研究，其余文獻均未采用盲法進行隨機分組設計，在研究設計及質量控制中均存在不同程度的缺陷，同時樣本量偏小，影響結果可靠性；(2)所有的臨床隨機對照研究均來自不同層次的醫療機構，術者手術操作熟練程度差異較大，且支架置入術中腦保護裝置的使用率參差不齊，故存在一定臨床偏倚;(3)本研究僅納入英文和中文文獻，可能因語言偏倚影響研究結果;(4)現大多數隨機對照試驗未納入高風險人群，再者術后再狹窄或再閉塞事件發生率也應該是長期隨訪的重要指標，但現已完成的隨機對照試驗大多未將其作為臨床終點事件進行觀測。因此目前的隨機對照試驗難以完整地客觀評價支架置入術及內膜剝脫術遠期的療效及安全性[3]。

綜上所述，盡管我們研究的數據顯示，頸動脈內膜剝脫術術后遠期療效及安全性要顯著優于頸動脈支架置入術，但不能完全據此評價二者的優劣，仍有必要開展相關的大樣本、高質量隨機對照研究進一步證實。在某種程度上，合并使用腦保護裝置的頸動脈支架置入術可能被認為是頸動脈內膜剝脫術治療頸動脈狹窄的有效補充，尤其對于部分高危頸動脈狹窄的患者為保證其圍手術期的安全性可選擇支架置入術。

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