血必凈治療社區獲得性肺炎的研究進展

趙建美+邵巖

摘 要：內毒素是革蘭氏陰性桿菌細胞壁中的一種成分，叫做脂多糖，脂多糖對宿主有毒性作用。內毒素在社區獲得性肺炎患者中的作用不容忽視，尤其是伴有高熱、白細胞升高、全身炎癥反應綜合癥的老年和危重癥患者。近年來研究證實血必凈可拮抗內毒素，降低內毒素引發的血清TNF-α水平，在社區獲得性肺炎的治療中療效可靠。本文就血必凈治療社區獲得性肺炎作用機制及臨床應用效果作一綜述。

關鍵詞：血必凈；社區獲得性肺炎；革蘭氏陰性桿菌；內毒素

中圖分類號：R563.1 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.09

文章編號：1006-1959（2018）02-0020-03

Abstract：Endotoxin is a component of the Gram-negative bacilli cell wall，called lipopolysaccharide，lipopolysaccharide toxic effects on the host.The role of endotoxin in patients with community-acquired pneumonia should not be overlooked，especially in elderly and critically ill patients with fever， leukocytosis，and systemic inflammatory response syndrome.In recent years，studies have shown that Xuebijing can antagonize endotoxin，reduce endotoxin-induced serum levels of TNF-α，in the treatment of community-acquired pneumonia curative effect is reliable.This article reviews the mechanism of Xuebijing in treating community-acquired pneumonia and its clinical application.

Key words：Xuebijing；Community-acquired pneumonia；Gram-negative bacilli；Endotoxin

社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）由多種病原體引起，以細菌性最為常見[1]。近幾年來，由于抗生素廣泛使用，致病菌發生很大變化，革蘭氏陰性桿菌感染在CAP所占比例不斷升高[2]。革蘭氏陰性桿菌引起的CAP病死率高[3]，尤其使老年及危重患者治療難度進一步加大。CAP發生發展的過程中往往伴隨內毒素血癥。革蘭氏陰性桿菌、支原體等可直接產生內毒素。內毒素可刺激單核巨噬細胞系統產生腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥因子，激發炎癥瀑布效應，加重CAP的臨床癥狀，因此在CAP的治療過程中應重視內毒素的作用。血必凈作為一種中藥靜脈制劑，在臨床上已被廣泛用于肺炎的治療，其可拮抗內毒素，降低內毒素引發的血清TNF-α水平，具有TNF-α拮抗作用。有研究證實，血必凈可以減少炎性滲出，使炎癥局限化，增強機體免疫及降低炎癥因子分泌等，從而起到抗菌和抗炎作用[4]，與抗生素并用可明顯提高治療效果。近年來有關血必凈治療CAP的研究有較大進展，現綜述如下。

1 內毒素在社區獲得性肺炎患者中的作用

1.1內毒素致病機理 內毒素是多種革蘭氏陰性菌的細胞壁成分，由菌體裂解后釋放出的毒素，又稱之為“熱源”。其化學成分有磷脂多糖-蛋白質復合物，其毒性成分主要為類脂質A。人體對細菌內毒素極為敏感。極微量（1～5 ng/kg）內毒素就能引起體溫上升，發熱反應持續約4 h后逐漸消退。內毒素發熱反應原因是內毒素作用于體內的巨噬細胞、中性粒細胞等，使之產生白介素1、6（IL-1、IL-6）和TNF-α等細胞因子，這些細胞因子作用于宿主下丘腦的體溫調節中樞，促使體溫升高發熱。人體內毒素的正常閾值保持在0.001～0.05 ng/ml，當人體免疫力下降或遭受某種致病菌侵襲時，即可啟動內外源致熱源引起機體發熱。當病灶或血流中革蘭氏陰性病原菌大量死亡，內毒素大量釋放入血時，可發生內毒素血證。內毒素血癥可引起全身炎癥性反應、感染性休克、多臟器衰竭（MOF）、彌漫性血管內凝血（DIC）等，病死率高。內毒素血癥可引起一系列病理生理改變。當內毒素進入宿主體內以后，由內毒素誘生的中性細胞釋放因子刺激骨髓釋放其中的中性粒細胞，使其數量顯著增加，有部分不成熟的中性粒細胞也被釋放出來，這是人體對內毒素反應最敏感的指標之一。內毒素經C3旁路或經典途徑激活補體系統，最終導致血壓下降和血流動力學改變，出現局部或全身炎癥反應。

1.2內毒素血證在CAP患者發生發展中的作用 內毒素血證在CAP患者中起非常重要作用。任雁[5]測定16例CAP患者中內毒素陽性率為68.75%，內毒素平均值為（239.45±662.30）pg/ml，與健康對照組相比差異有統計學意義。檢測血漿內毒素含量有助于早期判斷CAP患者是否存在內毒素血證，有利于臨床及早診治疾病。張建芳等[6]在研究中也有相同發現，16例CAP患者內毒素陽性率為68.8%，內毒素平均值為239.45 pg/ml。此研究顯示68.8%的肺炎患者存在內毒素血證，循環血中內毒素通過刺激單核巨噬細胞系統產生IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子，激發炎癥級聯效應，加重原有的臨床癥狀。檢測血中內毒素含量將有助于臨床醫生全面評估病情，并選擇適當的治療方案。左勇[7]在測定呼吸道感染患者血漿內毒素水平的研究中發現，在132例呼吸道感染患者中，細菌性肺炎組患者的內毒素水平明顯高于上呼吸道感染組，兩組間差異具有統計學意義（P<0.01），說明血漿內毒素含量的測定，有助于早期判斷呼吸道感染的程度。對患者早期診斷和治療，內毒素測定將有非常大的幫助，有利于指導臨床合理使用抗菌藥物和及時對癥處理。革蘭氏陰性桿菌、支原體、真菌等可直接產生內毒素，其他病原菌肺炎患者血中內毒素均來源于腸道。內毒素通過刺激單核巨噬細胞系統產生炎癥因子，激發炎癥瀑布效應，加重CAP的臨床癥狀。在CAP的治療過程中，如果應用常規治療病情仍無法控制時，應考慮是否內毒素在從中作梗，影響治療的療效。因此，在CAP治療過程中應充分重視內毒素在疾病發生發展中起的作用，尤其是那些伴有高熱、白細胞升高、全身炎癥反應綜合癥的老年和危重癥患者，應當高度警惕內毒素在疾病中的作用。近年來的研究證實，內毒素激發炎癥因子產生的瀑布效應在膿毒血癥誘發急性肺損傷時具有重要作用，因此短時間內控制炎癥反應成為治療的關鍵[8]，適當的應用拮抗內毒素藥物非常重要。endprint

2 血必凈現代藥理學的作用機制

血必凈注射液主要由丹參、紅花、川芎、赤芍、當歸等中藥組成[9]，具有活血化瘀、清熱涼血、潰散毒邪的作用；其活性成分包括丹參素、阿魏酸、芍藥苷、川芎嗪和紅花黃色素A等。現代藥理學表明，血必凈注射液能夠充分地降低感染過程中的一系列病理損傷，同時還能夠拮抗內毒素，調節免疫，抑制炎癥介質的釋放，恢復凝血平衡，改善微循環等。研究顯示，血必凈注射液具有抗菌、抗炎、抗病毒和提高機體免疫力作用，適用于因感染誘發的全身炎癥反應綜合癥患者的治療。血必凈可以拮抗內毒素并抑制內源性炎性介質TNF-α的釋放。通過尾靜脈注射給予內毒素小鼠血必凈注射液實驗顯示，血必凈對注射內毒素小鼠有保護作用，可降低注射內毒素小鼠的死亡率。通過尾靜脈注射和腹腔注射給予內毒素攻擊引發的血清TNF-α水平升高小鼠血必凈注射液實驗顯示，血必凈可降低內毒素攻擊小鼠引發的血清TNF-α水平升高，具有TNF-α拮抗作用。研究表明，在膿毒血癥早期，內毒素引起促炎因子TNF-α的釋放，TNF-α被證實是促炎因子釋放的始動因子，由TNF-α進一步促進IL-1、IL-6等炎性因子的大量釋放細胞因子[10]。降低血清TNF-α產生可起到保護肺組織和降低膿毒癥小鼠的死亡率[11-12]。另有研究顯示，血必凈可通過上調HO-1的表達，使血清中促炎因子（TNF-α、IL-6）減少，從而減輕肺損傷[13]。此外，血必凈對內毒素損傷的內皮細胞有保護作用，從而減輕肺臟的炎性反應，起到保護肺組織的作用。相關研究表明[14]，血必凈注射液與多個炎癥靶點存在結合與抑制作用，從而達到抗炎效果。血必凈能夠清除體內氧自由基，保護機體組織，增強抗生素的治療效果[15-16]。

3 血必凈治療社區獲得性肺炎的臨床效果

近年來有大量研究證實，血必凈注射液在重癥CAP的治療中療效可靠。徐春玲等[17]在將50例重癥肺炎患者隨機分為觀察組和對照組各25例，對照組予以常規西醫綜合治療，觀察組在此基礎上予以靜點血必凈注射液50 ml，2次/d。結果顯示，兩組治療后體溫（T）、白細胞計數（WBC）及C反應蛋白（CRP）均有改善，但觀察組改善程度顯著優于對照組，觀察組和對照組總有效率分別為92.0%和72.0%，治療組有效率明顯優于對照組，表明血必凈注射液具有良好的抗炎癥作用，能明顯緩解重癥肺炎的臨床癥狀。王石磊等[18]在研究血必凈注射液輔助治療CAP安全有效的研究中將120例入住ICU的社區獲得性肺炎成人患者隨機分為抗生素對照組、抗生素聯合血必凈注射液觀察組60例。經治療12 d后比較，兩組總有效率分別為觀察組98.33%，對照組86.67%，觀察組療效明顯優于對照組，兩組比較有統計學差異。同時兩組均無明顯藥物不良反應。結果表明，血必凈注射液輔助治療社區獲得性肺炎安全有效，輔助抗生素治療能提高療效。孔令宜[19]在血必凈注射液治療重癥CAP的臨床療效分析中顯示，血必凈注射液觀察組的臨床治療總有效率明顯高于對照組，危重患者綜合評價（APACHEⅡ）評分、降鈣素原（PCT）、CRP、WBC等改善情況觀察組顯著優于對照組，兩組比較有統計學差異，表明血必凈治療重癥CAP療效顯著，能夠緩解患者癥狀，縮短病程，降低PCT、WBC、CRP等相關炎癥指標，減輕炎癥反應，能有效控制感染，值得臨床的廣泛應用及推廣。汪沁[20]采用血必凈注射液治療重癥CAP患者的研究結果表明，觀察組患者整體治療效果明顯優于對照組主要體現在總有效率、危重患者綜合評分、白細胞計數、C-反應蛋白以及降鈣素原等方面，兩組比較差異顯著，具有統計學意義，表明重癥社區獲得性肺炎ICU治療采用血必凈注射液的總體臨床效果較好，能夠顯著改善患者預后并提高患者生活質量。李艷麗[21]等在研究中發現，血必凈注射液輔助治療重癥CAP患者觀察組患者的總有效率為94.29%，對照組治療的總有效率僅為68.75%，兩組治療療效有統計學意義（P<0.05），表明在重癥社區獲得性肺炎的治療中聯合血必凈注射液輔助治療能有效地提高治療的療效，促進患者的健康。鄭秀卿[22]在研究中亦發現血必凈聯合抗生素治療CAP可提高抗生素療效并能顯著縮短患者住院時間。

血必凈注射液治療CAP的臨床療效已得到證實，但大都局限于重癥肺炎。對于非重癥肺炎的研究甚少，只有少部分學者進行過相關研究。黃種杰等[23]將128例細菌性肺炎合并高熱患者隨機分為兩組，治療組用血必凈注射液配伍抗生素進行治療，對照組單純應用抗生素治療，7 d后進行療效比較，結果治療組療效明顯優于對照組，經統計學檢驗，差異有統計學意義（P<0.01），表明血必凈配伍抗生素治療細菌性肺炎合并高熱療效明顯優于單純用抗生素治療，有臨床推廣價值。當CAP發生時，病原菌侵入機體，革蘭氏陰性桿菌、支原體、真菌等可直接產生內毒素，其他病原菌肺炎患者血中內毒素均來源于腸道。內毒素作用于機體，產生一系列臨床癥狀。有研究表明，CAP患者100%會產生內毒素血癥，但由于內毒素水平未達到相應的閾值，而未出現全身炎癥綜合征及膿毒癥。在非重癥CAP患者中應用血必凈治療，尤其對伴有高熱、白細胞明顯升高的患者能有效降低內毒素水平，減輕炎癥反應，緩解患者臨床癥狀，防止病情惡化。

目前血必凈注射液的治療多局限于重癥CAP，對于非重癥CAP患者尤其伴有高熱、白細胞明顯升高的患者能否有效降低內毒素水平，減輕炎癥反應，還需有待更大樣本量的進一步研究。

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收稿日期：2017-9-13；修回日期：2017-10-10

編輯/錢洪飛endprint