痛風治療新理念

賈西+張進安

摘 要 痛風是一種常見的慢性炎癥性關節病，發病率呈逐年上升趨勢，關節炎本身的嚴重性以及多樣化的并發癥使其成為困擾人類健康的一大難題。全文以2016年更新的歐洲抗風濕聯盟（EULAR）指南為主要參考，對痛風診治的新理念進行解讀。

關鍵詞 痛風；診治；指南

中圖分類號：R589.7 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）02-0003-05

The new concept of treatment for gout： update points and explanation of EULAR 2016 guidelines on management of gout

JIA Xi1， ZHANG Jinan2（1.Department of Endocrinology， Jinshan Hospital of Fudan University， Shanghai 201508， China； 2.Department of Endocrinology and Rheumatology， Zhoupu Hospital affiliated to Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China）

ABSTRACT Gout is a common chronic inflammatory joint disease， and the incidence is increasing year by year. Because of the severity of arthritis and a variety of complications， the gout become a big problem for human health. This paper explains the new concept of diagnosis and treatment of gout based on the European League against Rheumatism （EULAR） guidelines updated in 2016.

KEY WORDS gout； treatment and diagnosis； guide line

痛風是一種常見的慢性炎癥性代謝病或風濕病。在中國大陸地區，一項2000年至2014年的調查顯示，高尿酸血癥和痛風的發病率分別為13.3%和1.1%[1]。痛風的病理學基礎主要為嘌呤代謝紊亂和（或）高尿酸血癥，還與炎癥小體的激活有關。2006年，歐洲抗風濕聯盟（european league against rheumatism，EULAR）首次發布了痛風管理建議。至今，人們對痛風的病理機制的研究更為深入，痛風的管理方案如降尿酸治療（urate lowering therapy，ULT）也獲得了迅猛發展。2016年， EULAR痛風工作組對有關痛風治療方面的文獻進行了全面回顧，對指南進行了更新，提出3條首要原則和11條建議，以便醫生和患者進一步了解痛風的治療方法，并提供實現尿酸目標值的最佳策略。

1 關于痛風治療的3大首要原則的更新

1.1 患者教育

2016年更新的指南（簡稱新指南）中特別強調了患者教育的重要性。雖然，痛風是一種可治療的疾病，但近期一項研究表明，只有不到一半的痛風患者系統性地接受了ULT治療，也常因用藥劑量不足而難以使血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平達標[2-3]。患者對痛風相關知識的欠缺，以及治療上的低依從性，使SUA目標濃度難以達到或維持。事實上，一項觀察性研究顯示，對患者進行充分的痛風教育可以增強治療依從性，在12個月內，使高達92%的患者得到有效治療[4]。因此，患者教育是痛風管理中必不可少的重要部分。

1.2 生活方式的建議

與2006版指南相比，含糖飲料（包括含果糖飲料，如橙汁和蘋果汁）是新發現的痛風危險因素[5]。與之相反，根據流行病學調查，咖啡和櫻桃的攝入與痛風的發病呈負相關，并且食用櫻桃可能減少痛風急性發作的頻率[6]。另外，脫脂牛奶和低熱卡酸奶的日常攝入量與尿酸水平也呈負性相關，這可能與牛奶的促尿酸排出特性有關[7]。

1.3 篩查并發癥

痛風患者常伴有其他并發癥，其中5%～10%的患者存在7種以上的并發癥[1]。新指南特別強調了對腎功能不全的篩查。一項美國人群的研究顯示，在SUA水平≥594.9 μmol/L的患者中，慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）≥2級患者的占比為86%；而在痛風患者中CKD≥2級患者的占比為53%[8]。CKD可能是痛風的一大主要危險因素，并且痛風可能會導致CKD。因此，對痛風患者計算估測的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）非常重要，而且腎功能對于治療方案的選擇也有一定的影響。

2 關于痛風治療的11條建議

2.1 痛風急性發作應盡早治療

應提前對患者進行充分的教育，使其完全了解本病，并在首次預警癥狀出現時即可自行用藥。對藥物的選擇應基于禁忌證、既往的試驗性治療、痛風初始發病時間以及受累關節的數目和類型。新指南強調要盡早治療，因此強烈推薦痛風患者隨身攜帶治療痛風發作的藥物。另外，新指南還強調了藥物禁忌證的重要性。研究表明，有超過90%的患者對非甾體抗炎鎮痛藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）出現了至少1種禁忌證[9]。接受秋水仙堿治療的患者中有三分之一存在至少1種主要禁忌證[10]。endprint

2.2 建議以秋水仙堿作為急性痛風發作的一線治療藥物

秋水仙堿應在痛風發作開始的12 h內使用，發病后第1天的負荷劑量為1 mg，1 h后再次給藥0.5 mg，和（或）聯用NSAIDs，如有必要可加用質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI），口服皮質類固醇類藥物（劑量等效于潑尼松龍30～35 mg/d，3～5 d），或關節內注射皮質醇類藥物。對腎功能嚴重受損患者應避免使用秋水仙堿和NSAIDs。使用強效P-糖蛋白和（或）CYP3A4抑制劑（如環孢霉素或克拉霉素）的患者亦應禁止使用秋水仙堿。

痛風發作的主要藥物治療手段是秋水仙堿、NSAIDs及皮質類固醇激素，工作組沒有對其選擇的優先性進行排序，因為并沒有對它們進行直接比較的循證學證據。但與2006版指南相比，新指南的不同之處主要有3點：①目前有更多的證據表明這3種藥物治療痛風是有效的；②對于痛風嚴重急性發作患者，2006版指南僅指出低劑量秋水仙堿和關節腔內注射長效激素都是有效的，而在新指南中工作組建議考慮聯合給藥，比如秋水仙堿聯合使用1種NSAID或秋水仙堿聯合皮質激素類藥物；③新指南對秋水仙堿的使用禁忌證進行了更新。對于嚴重腎功能受損（GFR<30 ml/min）患者，不建議使用秋水仙堿，因為其清除率下降[11]，而如果減少其使用劑量則會導致治療方案混亂和藥物誤用。使用強效P-糖蛋白和（或）CYP3A4抑制劑患者也應禁用秋水仙堿，因為這些藥物會增加秋水仙堿的血清濃度，從而可能導致嚴重的不良反應[12]。

2.3 白細胞介素（IL）-1阻滯劑控制痛風急性發作

對痛風頻繁發作，但禁忌使用或無法耐受秋水仙堿、NSAIDs及皮質激素類藥物（口服及注射均禁忌）的患者，應考慮使用IL-1阻滯劑控制痛風發作。

自2006年EULAR指南公布之后，新近發現IL-1β在單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）結晶誘導的炎癥中起關鍵作用，并且多項試驗證明IL-1阻滯劑能有效緩解痛風急性發作[13]。歐洲已經批準將其用于禁忌使用或無法耐受秋水仙堿、NSAIDs及皮質類固醇類藥物的嚴重痛風患者。但是，使用IL-1β阻斷劑會增加膿毒血癥的風險[14]，因此工作組將近期感染史作為使用抗IL-1生物制劑的禁忌證之一。

2.4 痛風發作的預防性治療

建議在ULT的最初6個月內進行預防性治療。預防方案建議使用小劑量秋水仙堿，0.5～1 mg/d，腎功能受損患者應減小劑量。對腎功能受損或正在接受他汀類治療的患者，應意識到預防性使用秋水仙堿會有神經毒性和（或）肌肉毒性的可能性，因此應避免同時使用秋水仙堿和強效P-糖蛋白和（或）CYP3A4抑制劑。若患者禁忌使用或無法耐受秋水仙堿，但不禁忌NSAIDs，可考慮從低劑量開始應用NSAIDs作為預防。

與2006版指南建議的第11條不同，當時認為在ULT的最初1個月內應給予預防性治療，新指南將時間定位在ULT的最初6個月內，因為有試驗證明，使用低劑量秋水仙堿（0.6 mg/d）或低劑量NSAIDs（萘普生250 mg每日2次）長達6個月比使用8周能獲得更大的效益，而不良事件并沒有增加[15]。另外，新指南對于如何用藥考慮得更細致和規范，綜合考慮了患者的腎功能情況、與其他藥物聯合使用可能造成的嚴重不良反應等，這對痛風管理是一大進步。

2.5 ULT

對任何初診即已明確診斷痛風的患者，應與其討論并考慮使用ULT。ULT適用于任何有痛風反復發作（≥2年病史）、有痛風石、尿酸性關節病及（或）腎結石患者。對患病年齡較低（<40歲）或SUA極高（>480 μmol/L）或有合并癥（腎功能損害，高血壓，缺血性心臟病，心力衰竭）患者，應推薦其在首次確診后立即開始ULT。

2006版指南建議僅對存在特定嚴重臨床癥狀的患者進行ULT，這些臨床表現包括急性反復發作每年3次以上及痛風石，而新指南建議與其有很大不同。目前工作組建議，第1次發病后就應盡早開始ULT。大量研究顯示，適當的ULT可以減少痛風發作的頻率和痛風石的大小及數量，并促使其消失，而當所有的結晶都溶解后，就能有效地避免痛風復發[14]。事實上，工作組認為如果直到第2次或第3次痛風發作時才進行ULT，會使患者體內尿酸結晶負荷更重，溶解更難，患者高尿酸血癥的持續時間也會更長。另外，提早使用降尿酸藥物對心血管系統和腎臟均有益[16]。

2.6 SUA水平監測

對進行ULT的患者，應監測其SUA水平，使其維持在<360 μmol/L。對嚴重痛風（痛風石、慢性關節病變、痛風頻繁發作）患者，建議控制SUA水平<300 μmol/L，以促使尿酸結晶更快溶解，直至完全溶解，痛風石消失為止。不建議長期控制SUA<180 μmol/L。

工作組建議對一般痛風患者，SUA應控制在<360μmol/L水平，主要是由于該水平低于單鈉尿酸鹽的飽和濃度，可以使所有的尿酸鹽結晶得到溶解。而對嚴重痛風患者，當其尿酸結晶完全溶解后，即可將藥物減量，并將控制水平由<300 μmol/L提高到<360 μmol/L。值得強調的是，新指南增加了不建議長期（如數年）控制SUA<180 μmol/L，因為有部分研究表明，一定的尿酸水平對神經系統有保護作用，并且可以防止部分神經系統疾病的發生，如帕金森病、阿爾茨海默病和肌萎縮性側索硬化癥[17]。

2.7 給藥模式

所有ULT均應以低劑量起始，逐漸加量直到SUA降至目標水平，并應終生維持SUA<360 μmol/L。一項研究表明，在治療成功的患者中，有大約40%在撤去ULT 5年后出現痛風復發[18]。因此，規律監測SUA水平并加以維持是痛風治療的一個關鍵。

2.8 腎功能正常患者的降尿酸藥物選擇endprint

建議將別嘌呤醇作為一線ULT藥物，低劑量（100 mg/d）起始，如需加量，則每2～4周加量100 mg。與2006版指南類似，新指南依然推薦以小劑量起始。最常用的別嘌呤醇劑量為300 mg/d，然而，在腎功能正常患者中，仍有30%～50%無法使SUA水平<360 μmol/ L[19]。對該類患者來說，可增加別嘌呤醇的使用劑量。當別嘌呤醇劑量增至600～800 mg/d時，75%～80%患者的SUA水平可降至360 μmol/L以下[20]。

2.9 腎功能受損患者的降尿酸藥物選擇

別嘌呤醇的最大劑量應根據肌酐清除率進行調整，若在此劑量下仍無法使SUA達標，則應改用非布司他或苯溴馬隆，可與別嘌呤醇聯用或單用，但若患者eGFR<30 ml/min，則不可使用苯溴馬隆。

新指南納入了新藥非布司他，是新型非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthine oxidase inhibitors，XOI），于2010年3月引入法國市場，主要優點在于對CKD 3級患者依然有效，并且在腎功能損害患者中比別嘌呤醇更為有效[21]。另外，雖然對嚴重腎功能受損（eGFR<30 ml/min）者不建議使用苯溴馬隆，但輕中度腎功能受損者仍可酌情使用，因為其主要通過肝臟代謝。

事實上，推薦小劑量起始的原因在很大程度上是因為高起始劑量的別嘌呤醇可能導致嚴重的皮膚不良反應（serious cutaneous adverse reactions，SCARs），而2006版指南并未認識到這一點。自2006年以后，人們更深入地研究了SCARs。新指南特別指出，對腎功能受損患者，由于別嘌呤醇的清除率下降，血清高水平的羥嘌呤醇可能引起細胞毒性T細胞反應，并進一步激發皮膚超敏反應，造成SCARs[22]，包括嗜酸粒細胞增多性藥疹、系統性反應、Stevens-Johnson綜合征（SJS）及毒性外周神經炎[23]。別嘌呤醇導致的皮膚病雖發病率不高，在美國統計約0.7/1 000，但死亡率高達25%～30%[24]。

2.10 聚乙二醇化尿酸酶

在尿酸結晶明確、身體條件差、生活質量低下的慢性痛風患者，當任何其他可用藥物（包括聯用）均無法使SUA達標時，建議使用聚乙二醇化尿酸酶。聚乙二醇化尿酸酶是2006年之后新發現的強效降尿酸藥物，由于其安全性及對難治型痛風的有效性都已得到充分證明[25]，新指南推薦將其用于臨床上嚴重的、難治性且結晶明確的痛風患者。目前專家組對于該藥的使用劑量和療程尚未達成統一共識。

2.11 其他降尿酸藥物

接受袢利尿劑或噻嗪類利尿劑的患者如果出現痛風，在可行情況下，應該更換利尿劑。對高血壓患者，考慮使用氯沙坦或鈣通道阻滯劑，對高脂血癥患者，考慮使用他汀類或非諾貝特。新指南建議與2006版第12條的建議類似，但是，除氯沙坦外，工作組還建議考慮對痛風患者使用鈣通道阻滯劑。大量流行病學研究發現，與近期使用鈣通道阻滯劑和氯沙坦有關的新發痛風的相對風險分別為0.87（95% CI，0.82～0.93）和0.81（95% CI，0.70～0.94）[26]。最后，他汀或非諾貝特的排尿酸特性也已得到進一步證實[27-28]。

總而言之，與2006版指南相比，新指南在高尿酸血癥治療方面最關鍵的變化是ULT推薦采用“極早期，低劑量起始，緩慢加量，終生維持”的方法。在治療原則上，新指南強調了患者教育的重要性，并在飲食方面提出了新的建議。在具體用藥方面，新指南推薦了幾類新的降尿酸藥物，包括IL-1阻滯劑、非布司他、聚乙二醇化尿酸酶和鈣通道阻滯劑。在用藥方式上，新指南提出應根據病情聯合使用多類藥物，并充分考慮了各類藥物之間的互相影響、藥物使用的不良反應和禁忌證。另外，雖然新指南加入了更多的新理念，但由于其內容新穎且相對復雜，臨床醫生對其掌握程度不高。筆者建議對新指南作出適當簡化，并加入醫學院校課程、專家培訓計劃和繼續醫學教育項目中加以講授。

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