乳腺癌影像學的現狀和未來

戴琦，鄭建軍，張敏鳴

作者單位： 315010寧波，寧波市第二醫院（戴琦、鄭建軍）；浙江大學醫學院附屬第二醫院（張敏鳴）

1　乳腺影像診斷規范化

美國放射學會（ACR）自1992年發布第1版乳腺影像報告和數據系統（BI-RADS）以來，分別于1995年、1998年完成了第2版和第3版修訂，前3版只涉及乳腺X線攝影。2003年ACR推出的第4版中除了X線攝影內容細化了BI-RADS亞分類診斷（即4A類為低度惡性可能，4B類為中度惡性可能，4C類為惡性可能性較大但非典型的惡性），最重要的更新是增加了乳腺超聲及MR成像的BI-RADS診斷標準，最終給出的推薦和分級結果是一致的，強調了綜合影像應用。隨著臨床數據及詢證醫學證據的積累分析，2013年修訂了第5版，對乳腺X線攝影為第5版，而對乳腺超聲及 MR成像則為第2版。新版本內容進行了大幅度更改和擴充，刪減了部分不常用、易混淆的描述性內容。如超聲部分不再劃分粗大鈣化和微鈣化，取消了“邊界銳利”、“病灶-組織交界”等描述詞，增加了術后積液、復雜囊腫及血管異常等特殊情況；MR成像部分主要是增加了“皮膚病變”及“內乳淋巴結”等新屬性。同時量化了超聲及X線攝影的分類判斷，如4A類的惡性概率是2%～10%，4B類是10%～50%，4C類則達到了50%～95%。

最新版BI-RADS通過規范術語來指導影像科醫生撰寫診斷報告，細化分類標準用于量化病灶的惡性概率。但需要注意的是，BI-RADS用于在篩查和診斷這兩個領域是有差異的。例如在篩查時 BIRADS的1、2級為陰性診斷，3、4、5級為陽性診斷；而在臨床診斷時，BI-RADS的1、2、3級均為陰性診斷，4、5級才為陽性診斷。因此，建議在應用BI-RADS時應結合具體醫院及科室自身情況，各科室醫生客觀分析及交流相關信息，在大框架下進行小修訂來確定共同的標準。此外，在臨床實踐應用中，不同觀察者間BI-RADS診斷結果存在變異的局限性。在推廣BI-RADS時需要建立完善的病理回訪及質控系統，持續改進診斷質量來保障BI-RADS應用的準確性。

2　早期乳腺癌影像篩查

高質量和規范的乳腺X線攝影篩查是唯一被證實能降低乳腺癌死亡率的影像檢查方法，在可觸及腫塊之前平均1.7年查出乳腺癌，病死率降低20%。文獻研究 X線攝影對早期乳腺癌診斷的敏感度為80%～90%，但是X線攝影并非完美，對于致密腺體的敏感度可降至68%，同時對早期檢出浸潤性小葉癌和多灶癌的能力有限。加拿大等國家不提倡將乳腺X線攝影應用于50歲以下的普通女性（高危人群除外），而美國癌癥學會推薦45歲開始接受規律的X線篩查。對于基因檢測或遺傳學評估為高危人群，包括基因檢測證實BRCA基因突變攜帶者、BRCA基因突變攜帶者的一級親屬及基于乳腺癌家族史終生危險性超過20%者，建議每年接受乳腺MR成像來篩查早期乳腺癌。此外，對于確認具有高危因素的婦女，包括10～30歲期間接受過胸部放療史者、新診斷乳腺癌的對側乳腺X線和超聲檢查陰性者、乳腺癌或卵巢癌個人史、活檢證實的不典型導管增生或小葉瘤變病史及終生危險性在15%～20%者，也推薦輔以MR成像作為乳腺X線篩查的補充手段。需要注意的是，乳腺MRI的高敏感性伴隨而來的是較高的假陽性率，目前尚無證據證明MRI對于乳腺癌低風險女性篩查的有效性。

早期乳腺癌 MRI的檢出率依賴高質量的乳腺MRI檢查技術，以及準確的閱片分析。然而，提高早期乳腺癌MRI診斷的敏感性，只有通過MRI引導的穿刺活檢來證實僅被MRI發現的可疑病變，其過程相當復雜，花費高昂。因此，醫療機構要慎重開展MRI在此方面的應用，否則會增加MRI檢查和活檢相關經濟負擔，還會因為不能病理證實陽性發現，導致受檢者的精神焦慮。乳腺 MRI篩查同時需要診斷質量控制和實施MRI引導下穿刺活檢的能力。在我國地區經濟發展不平衡、總體醫療衛生資源質量不高的現狀下，未來需探索適合我國國情的乳腺癌影像學篩查及高危人群管理的方案。

3　早期乳腺癌保乳手術影像評估

早期乳腺癌保乳手術生存率近似于根治手術，成敗的關鍵在于是否掌握了保乳手術的適應證。腫瘤邊界、是否存在多中心和多灶性病灶及轉移淋巴結情況是保乳手術前需要確定的重要信息。乳腺癌組織內富含供血的微小動脈和大量的動靜脈短路，MRI增強檢查能夠發現多發灶及多中心病灶，很好地區分癌灶與正常乳腺組織，為保乳手術切緣陰性提供較為精確的測量結果，對病變范圍的判定與病理學有著較高的一致性。早期轉移淋巴結的病理表現為被膜下邊緣竇發生浸潤，而淋巴結的髓質區未發生轉移，所以在 MRI增強掃描上表現為明顯環形強化而得以檢出。目前乳腺MRI是保留乳房手術前必須完成的檢查，尤其MRI增強檢查較其他常規影像技術更能發現可疑病灶，已經成為判斷是否適合保乳的金標準。

MRI增強檢查的高敏感性是一把雙刃劍。對于有保乳需求的患者，MRI檢查中發現似是而非的可疑病灶，是放棄保留乳房改作根治？還是明確病理性質后再決定治療方案？研究顯示腫瘤主體之外約1/3的可疑小病灶是良性的，并非需要在手術中切除所有MRI上發現的強化灶，即使部分被病理證實的惡性小病灶未完全被切除，也會被術后輔助放射治療殺傷，改善腫瘤局部控制率。目前，乳腺癌MRI圖像上良惡性未定的小病灶還沒有統一的處理標準，X線或超聲引導下均難以穿刺 MRI圖像上直徑＜1 cm的病灶，國內MRI引導下穿刺易受設備及外界因素的影響而應用較少。綜上，乳腺癌保乳術前評估實際操作過程中，有些問題還需要更多的臨床研究結果來解答，進而推進保乳治療理念和實踐的更新。

4　局部進展期乳腺癌新輔助治療影像評估

乳腺癌分子亞型不同，局部晚期乳腺癌術前新輔助化療（NAC）后病理完全緩解率（pCR）也存在差異。乳腺X線攝影和乳腺超聲是目前NAC隨訪最常用的成像方式。Ham isa等研究顯示乳腺超聲和X線攝影在預測NAC后pCR的能力上沒有差異。近年來，多數學者公認的NAC后乳腺癌退縮方式有2種：（1）向心型退縮，即腫瘤從各個方向向病灶中心縮小，腫瘤縮小后表現為單發結節；（2）樹枝型退縮，即腫瘤整體體積基本不變或略有縮小，原腫瘤區域被纖維組織分隔。MRI能夠準確判斷腫瘤的縮小方式，判斷腫瘤體積與病理測量結果具有較好的一致性。然而，監測腫塊大小或形態特征的傳統影像學無法在形態學變化之前早期評估NAC的反應，反映腫瘤組織的血管代謝生化和細胞分子變化的功能性成像技術正逐漸興起。動態增強MRI（DCE-MRI）通過半定量的方式監測腫瘤的血流灌注變化，是預測無復發生存率的重要指標，目前臨床上應用趨于成熟。此外，新型影像定量技術還包括：彈性成像、超聲造影、定量超聲等超聲新技術、體素不相干運動模型（IVIM）、PET成像及99m Tc-M IBI等。

乳腺彈性成像實現了客觀評估腫瘤的硬度。Stoian等將普通超聲和彈性成像的定量結果與活檢標本的病理結果進行比較，結果顯示實時彈性成像對乳腺良惡性結節的診斷優于普通超聲檢查，脂肪/病灶的比率是最佳的鑒別診斷指標。Yuan等對接受4期以上化療的21例乳腺癌患者行超聲造影檢查，研究結果表明，通過圖像上的時間-強度曲線特征來評價乳腺癌的NAC反應具有可行性。定量超聲能夠檢測組織反向射頻表征，通過超聲射頻信號變化監測早期腫瘤細胞的凋亡，從而反映NAC的效果，能否常規應用于臨床還需進一步驗證。Che等首次應用IVIM模型評估36例乳腺癌患者NAC療效，研究結果顯示D值、f值在早期評價NAC療效方面有重要價值。Groheux等應用18F-FDG PET監測NAC早期療效，研究結果提示局部進展期乳腺癌化療療效受不同化療方案的影響。Teixeira等研究三陰性乳腺癌轉移淋巴結與實體腫塊的代謝改變（SUVmax），結果顯示二者具有較好的一致性，而HER2（+）乳腺癌在增加腋窩淋巴結SUVmax評價指標后，可以明顯提高總體pCR預測。99mTc-M IBI掃描對乳腺癌診斷總體的靈敏度和特異度為86%和67%，但是核素顯像空間分辨率較差，檢測直徑＜1cm病變的可靠性一般，用于評估NAC反應的效能仍需要前瞻性研究來驗證。

本次選取研究對象為88例例泌尿外科患者,于2016年11月14日至2018年03月03日收治,隨機分為2組,即對照組給予常規護理干預、觀察組給予針對性護理干預,各44例;且對兩組患者的院內感染發生率及護理滿意度進行觀察及評估。

5　乳腺癌影像組學

影像組學認為，乳腺癌的宏觀影像學特征與微觀基因、蛋白質以及細胞分子的改變有關。Guo等提取了浸潤性乳腺癌的38個影像組學特征和144個基因組學特征，結果表明影像與基因二者間的特征具有一定相關性，并且影像組學更適用于預測腫瘤病理分級。復旦大學研究團隊利用乳腺癌超聲圖像組學的方法預測雌激素受體（ER）情況的準確率最高達到75.96%，AUC最高達到79.39%，影像組學方法作為分子標記物具有一定的可行性。此外，該團隊還通過分析選出超聲影像組學54個定量特征，對激素受體表達預測的準確率達67.7%，AUC高達73.2%。同樣，DCE-MRI影像組學研究結果顯示，三陰性乳腺癌的腫塊區域特征與背景實質強化特征相結合后，病理分型識別的準確率AUC可達0.88。徐克等研究結果顯示基于ADC圖像的影像組學模型對鑒別BI-RADS 4類病變良惡性具有價值，診斷效能高于臨床亞型分類方法。在乳腺癌療效評估方面，Wu等對35例NAC的乳腺癌患者進行了DCE-MRI圖像的紋理分析，發現三陰性乳腺癌的T2圖像異質性變化與pCR結果有關，可為NAC開始前療效預測提供準確信息。

影像組學在乳腺癌診斷、治療和預后評估研究等方面已引起廣泛的興趣。但是，作為一種新興研究方法，對于乳腺癌在內的高發腫瘤疾病的標準化影像獲取、高通量特征穩定性、特征選擇與建模等關鍵科學問題和技術方面還有待進一步探索。相信隨著醫學影像標準化數據的積累，預測模型的快速發展，影像組學將會大力推動臨床腫瘤診療的變革。

6　乳腺癌分子影像學

分子影像學作為分子水平的影像學診療技術，在乳腺癌的早期診斷、靶向治療、復發監測、預后評估及基礎研究等諸多方面產生了革命性的影響，是乳腺癌影像學未來發展的重要方向。

PET/CT是臨床上最成熟的分子影像學設備，曲妥珠單抗是目前最常用的 HER-2陽性乳腺癌靶向治療藥物。Kurihara等用64Cu標記曲妥珠單抗，通過PET/CT可以無創性地檢測HER-2表達陽性乳腺癌的腦轉移。Ulaner等用89Zr標記曲妥珠單抗，通過PET/CT來檢測HER-2表達陽性的乳腺癌細胞中HER-2的表達水平，證明了其用于判斷乳腺靶向治療的效果及遠處轉移的可行性。類似的，分子探針16-18F-17-雌二醇（18F-FES）能靶向ER，分子探針18F-FFNP能靶向孕激素受體（PR），18F-FES與18FFFNP聯合應用可以更好的病理診斷乳腺癌，篩選合適的內分泌治療患者，并早期預測療效。

MRI分子影像技術方面，目前多為超微超順磁性氧化鐵粒子（USPIO）的分子探針基礎研究，通過與特異性靶分子結合，實現靶向分子成像。利用曲妥珠單抗和 USPIO表面修飾的葡聚糖共價結合構建分子探針Herceptin-USPIO，在HER-2陽性乳腺癌移植小鼠模型上發現顯著的腫瘤區域增強效應，表明該探針具有優異的靶向成像性能。Ding等合成了HER-2單鏈抗體偶聯 USPIO的分子探針 scFv-IONPs，細胞和在體實驗結果顯示scFv-IONPs具有顯著的HER-2靶向MR成像能力。MRI分子探針除了使用USPIO，其他MRI分子探針新材料如釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA）、貴金屬納米顆粒、磁性脂質體及納米碳管等也有大量報道。

超聲分子影像技術方面，分子探針主要由超聲微泡和配體兩部分構成。目前，超聲微泡主要分為磷脂和高分子材料，配體通過化學方法與超聲微泡結合，可與乳腺癌組織中靶分子結合，實現靶向顯影和治療。超聲分子成像靶點主要為乳腺癌細胞表面高表達分子（如HER-2、ER、PR等），以及血管內皮生長因子受體-2、整合素V 3等特征性分子。超聲靶向微泡破壞（UTMD）是在超聲分子顯影基礎上發展而來的治療技術，其利用微泡作為載體攜帶藥物、基因或蛋白干擾受體實現靶向釋放和治療。Deng等在體外細胞試驗中，將阿霉素-脂質體偶聯至微泡表面，應用UTMD技術可誘導阿霉素-脂質體-微泡分子探針中阿霉素有效輸送到耐藥乳腺癌 MCF-7/ADR細胞，成功誘導癌細胞的凋亡。Ji等通過UTMD破壞鈣通道亞基-1D-siRNA，降低G蛋白偶聯受體的表達，可明顯抑制乳腺癌腫瘤生長，實現了乳腺癌的基因治療。上述研究提示超聲分子影像學在將來的乳腺癌靶向診療方面具有良好的應用前景。

光學分子影像技術包括熒光成像技術和生物發光成像技術。熒光分子探針分為有機熒光探針和無機納米材料探針，后者又可分為量子點探針、上轉換發光粒子探針及納米金顆粒探針等。生物發光成像技術是將熒光素酶基因導入細胞，穩定轉染，注射熒光素酶底物，發生熒光素酶催化反應產生光子影像。目前，乳腺癌光學分子影像學的基礎研究主要包括腫瘤細胞凋亡、細胞周期檢測，細胞乏氧、腫瘤血管生成檢測，在體分子路徑示蹤，乳腺癌干細胞等多個方面。光學分子影像技術的臨床應用主要是光學分子成像手術導航系統，利用該系統實現乳腺癌組織及轉移淋巴結的實時、可視化顯像，為外科精確的手術切除提供參考。

目前，乳腺癌分子成像的大多數研究仍處于動物基礎實驗階段，臨床轉化應用前仍有大量尚待解決的問題。如分子探針的安全性、敏感性和特異性，其中安全性是難點。如何篩選更安全的分子探針材料，改進合成方法，并達到成像和治療協同作用的最優化，是今后實現乳腺癌的早期、精確診斷及個體化治療的重大突破點。

7　人工智能與乳腺癌影像診斷

人工智能在醫學領域尤其是在疾病診斷方面的應用呈爆發式增長。在乳腺癌影像診斷方面，通過計算機輔助診斷（CAD）技術對病灶的特征進行量化分析并做出判斷，減少主觀因素的局限性，提高診斷準確率和效率。目前，乳腺CAD多應用在乳腺癌X線攝影篩查，提高鈣化灶和腫塊檢出的準確性是研究的主要內容，其中X線攝影對微鈣化灶的檢出率較高，而腺體密度則會影響腫塊的檢出率。2016年，美國休斯敦衛理公會醫院研究團隊開發出自然語言處理（NLP）軟件算法，其診斷速度是普通醫師的30倍，通過獲取543例乳腺癌患者乳腺X線攝影的關鍵特征，乳腺癌亞型分型的準確率高達99%。近年來，國內有高科技醫療器械公司開發智能乳腺超聲診斷系統并推出了相應產品，其應用價值有待市場檢驗。Com firma公司基于乳腺MRI增強檢查的病灶形態學參數以及對比劑的藥代動力學參數，推出了首款商用乳腺MRI-CAD軟件CADstream。已有的研究顯示CAD系統對于MRI評估多灶性浸潤性乳腺癌具有高特異度，但敏感度較低，對轉移淋巴結評估不足，尚不能取代臨床醫師的診斷。

國內人工智能領域目前仍處于起步階段，原創性關鍵技術創新較少，但國內近年高度關注人工智能的發展，強調要加快國內人工智能技術的研發和轉化。基于國內海量的患者群體，人工智能技術和資本正積極投入醫學領域，未來的乳腺癌患者、臨床及影像醫師有望從人工智能的進步中獲得更多有價值的信息。

8　展望

目前，乳腺X線攝影及乳腺超聲成為乳腺癌的基本篩查手段，乳腺MRI及核醫學檢查作為乳腺癌診斷的重要補充，不斷提高疾病全程評估的準確性，同時對BI-RADS修正完善，是目前乳腺影像的重要發展方向之一。乳腺癌影像組學依托計算機學習技術不斷挖掘影像的特征數據，定量分析醫學圖像內隱形的分子與基因變化，為解決腫瘤異質性提供了思路。乳腺癌分子影像學一直在尋找活體、無創、適時顯示腫瘤生物學特性的分子探針，努力實現分子靶向診斷與個體化治療。當前乳腺癌人工智能研究多數停留在檢出病灶方面，病變診斷研究較少，隨著技術和算法的不斷完善，在病變良惡性鑒別診斷、乳腺癌術前分期、新輔助化療效果評估及復發轉移風險預測等方面還有廣闊的研發空間。相信隨著醫學影像學科及相關交叉領域的不斷發展和完善，必使更多的乳腺癌患者獲益。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)