短期阿奇霉素治療兒童急性中耳炎的療效分析

莫麗慧,鐘麗花

(海南省婦幼保健院, 海南 海口 570206)

急性中耳炎是兒童僅次于普通感冒的第二大常見疾病，也是兒科就診率和抗生素使用率最高的疾病[1]。大型臨床研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，除非臨床癥狀無緩解或加重，否則不推薦使用抗生素制劑[2]。但也有研究支持兒童中耳炎常規(guī)使用抗生素治療，因為接受7～10d抗生素治療的3歲以下兒童臨床預(yù)后優(yōu)于安慰劑組[3]。抗生素耐藥是各國醫(yī)務(wù)工作者無法回避的問題，減少抗生素耐藥最有效的方法是縮短用藥療程，Hoberman等[4]對比了520例急性中耳炎5d和10d阿莫西林克拉維酸鉀的治療效果，結(jié)果短療程并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法，因此縮短急性中耳炎患兒的抗生素療程不能提高治療效果，但該研究僅比較了阿莫西林克拉維酸鉀的治療效果，目前臨床上使用量也很大的阿奇霉素尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。為進一步比較短療程抗生素治療急性中耳炎的臨床療效，本研究納入部分患兒進行對比分析，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月至2016年12月在海南省婦幼保健院就診的急性中耳炎患兒，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡6～24個月，體重10～15kg，男女不限；②臨床癥狀和體征符合急性中耳炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，病程<48h，同時急性中耳炎(療效)量化評分≤5分；③因青霉素過敏不能或不愿意接受阿莫西林治療，同時發(fā)病后未接受過其他抗生素者；④監(jiān)護人了解研究內(nèi)容并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往合并慢性中耳炎、外耳道炎、鼻炎等影響療效判斷的疾病；②本次發(fā)病后已合并耳后和耳下膿腫、腦膜炎等顱內(nèi)外并發(fā)癥者；③無法配合藥物治療和檢查者；④合并心、肝、腎和血液等系統(tǒng)原發(fā)性疾病。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患兒共109例，隨機分為標(biāo)準(zhǔn)療程組55例和短療程組54例。兩組年齡、性別、病程、基線癥狀組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1兩組人口學(xué)及病情資料組間比較[χ±S，n(%)]

Table 1 Comparison of demographic and disease data between two groups[χ±S，n(%)]

比較項目標(biāo)準(zhǔn)療程組(n=55)短療程組(n=54)t/χ2P年齡(月)12．68±7．5214．17±6．682．0890．442性別(男/女)31(56．36)/24(43．64)29(53．70)/25(46．30)0．0780．780病程(d)3．12±2．542．78±2．040．9310．885病情評分3．14±0．893．67±1．051．1640．703病原體培養(yǎng)陽性23(41．82)28(51．85)1．1020．294鼓室導(dǎo)抗 B型39(70．91)34(62．96)0．7780．378 C型16(29．09)20(37．04)患耳數(shù)量 單側(cè)47(85．45)50(92．59)1．4170．234 雙側(cè)8(14．55)4(7．41)

1.2治療方法

標(biāo)準(zhǔn)治療組給予阿奇霉素干混懸劑(商品名：希舒美，0.1g/袋，國藥準(zhǔn)字H10960112)，200mg/次，每天1次，連續(xù)給藥10d；短療程組給藥方法同標(biāo)準(zhǔn)療程組，但療程只有5d，后兩天給予安慰劑。對于發(fā)熱或疼痛明顯的患兒給予對乙酰氨基酚混懸液(商品名：泰諾林，100mL:3.2g，國藥準(zhǔn)字H20000360)，用法用量由研究者根據(jù)患兒病情自主決定。用藥后第4、5、6和10天進行電話或門診隨訪，同時要求家長采用日記卡記錄每日病情，治療結(jié)束后繼續(xù)隨訪4～6個月，評價急性中耳炎復(fù)發(fā)情況。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)

每例患兒入組時進行完整的體格檢查，同時采用耳內(nèi)鏡對雙側(cè)鼓膜進行拍照，臨床癥狀評價急性中耳炎(療效)量化評分表，分別對耳痛、聽力下降、發(fā)熱、鼓膜充血、鼓膜穿孔五項指標(biāo)進行評價，每項0～3分，總分15分，評分越高表明癥狀越嚴重。治療失敗是指結(jié)束時臨床癥狀和體征未完全緩解、癥狀惡化、中耳感染體征(鼓膜膨脹或穿孔)，對于失敗的患兒更換為阿莫西林、頭孢曲松或頭孢地尼；中耳炎復(fù)發(fā)是指癥狀完全緩解后再次出現(xiàn)中耳炎急性發(fā)作。每例患兒在治療前后均取鼻咽拭子進行病原體檢測和培養(yǎng)。鼓室壓有效降低是指鼓室壓圖曲線向正壓移動40dB。記錄起效時間(即從治療開始到體溫恢復(fù)正常的時間)、住院時間。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)處理參考同類文獻[4]，標(biāo)準(zhǔn)療程組和短療程組治療失敗率約為15%和25%，設(shè)兩組非劣效界值為10%，兩組各需要50例病例能滿足統(tǒng)計學(xué)要求。以SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用單因素方差分析，癥狀評分以療前為協(xié)變量，療后進行協(xié)方差分析；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用Mann WhitheyU檢驗；計數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

兩組患兒順利接受治療，標(biāo)準(zhǔn)療程組和短療程組分別有4例和5例患兒失訪或拒絕復(fù)診，短療程組有1例因并發(fā)癥需要接受手術(shù)治療，數(shù)據(jù)均不納入分析，兩組分別有51例和48例患兒完成研究，隨訪時間分別為(3.92±2.14)個月和(4.31±2.31)個月，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.081，P=0.372)。

2.2臨床療效

兩組治療結(jié)束時臨床癥狀評分、癥狀評分下降>50%的比例、起效時間、住院時間和復(fù)發(fā)率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而短療程組治療失敗率大于標(biāo)準(zhǔn)療程組(差值為0.176%，95%CI：0.045～0.218)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2兩組治療后臨床癥狀組間比較[χ±S，n(%)]

Table 2 Comparison of clinical symptoms between two groups after treatment[χ±S，n(%)]

比較指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)療程組(n=51)短療程組(n=48)t/χ2P治療時癥狀評分1．32±1．561．63±1．892．8070．065癥狀評分下降>50%的比例46(90．20)41(85．42)0．5300．467治療失敗率8(15．69)16(33．33)4．1930．041復(fù)發(fā)率4(7．84)6(12．50)0．5910．442起效時間(d)4．89±3．914．03±3．172．7450．236住院時間(d)11．38±4．8510．59±5．261．1020．495

2.3客觀檢查評價標(biāo)準(zhǔn)

標(biāo)準(zhǔn)療程組病原體轉(zhuǎn)陰率大于短療程組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而鼓室壓有效降低率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3兩組治療后客觀指標(biāo)組間比較[n(%)]

Table 3 Comparison of objective indicators after treatment between two groups [n(%)]

比較指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)療程組短療程組χ2P病原體轉(zhuǎn)陰率18(78．26)13(46．43)5．3680．021鼓室壓有效降低率42(82．35)37(77．08)0．4260．514

2.4不良反應(yīng)

比較本研究中與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)共6 例，包括皮疹、蕁麻疹、惡心嘔吐、腹瀉、腹痛。其中標(biāo)準(zhǔn)療程組2例分別為腹瀉、蕁麻疹，均為輕度不良反應(yīng)；短療程組4例為皮疹、腹瀉、惡心嘔吐和腹痛，其中腹痛為中度不良反應(yīng)，其余為輕度，所有不良反應(yīng)在停用藥物不久后消退。標(biāo)準(zhǔn)療程組和短療程組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.64%(2/55)和7.41%(4/54)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.745，P=0.388)。

3討論

3.1短效阿奇霉素治療效果

本研究納入部分6～24個月的急性中耳炎患兒進行5d和10d阿奇霉素的非劣效比較，結(jié)果表明5d療程的治療效果低于10d療程，95%CI的下限超越預(yù)先設(shè)定的非劣效界值(0.218>0.1)，而且組間差異和病原體轉(zhuǎn)陰率均表明標(biāo)準(zhǔn)療程組優(yōu)于短療程組。本組結(jié)果與Hoberman等[4]的研究基本一致，但本研究中臨床失敗率高于同類研究，可能與入組患兒病情較重有關(guān)，也可能是由于我國抗生素耐藥情況更嚴重[6]。本研究中標(biāo)準(zhǔn)治療組和短療程組的不良反應(yīng)發(fā)生率、急性中耳炎復(fù)發(fā)率無明顯差異，主要是由于本研究的樣本量計算依據(jù)是臨床失敗率，而不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)均為低概率事件，檢測上述指標(biāo)的組間差異需要較大的樣本量。

3.2兒童急性中耳炎抗生素使用現(xiàn)況

目前治療急性中耳炎的抗生素選擇多根據(jù)醫(yī)生的個人經(jīng)驗，用藥的療程和種類也存在較大差異，其中青霉素類和頭孢類抗生素是主力軍[7]。我國耳科及兒科專家共同制定的診療指南推薦口服10天阿莫西林克拉維酸鉀作為一線方案[5]，取得一定的治療效果。但阿莫西林克拉維酸鉀味道不佳，兒童對該產(chǎn)品的依從性較差，有臨床研究專門調(diào)研了兒童對其氣味的反應(yīng)，表明其是患兒最不愿意接受的口服抗菌藥物之一[8]。阿奇霉素在我國臨床應(yīng)用超過20年，以其高效廉價被公眾普遍接受，其對常見上呼吸道病原體均敏感，其在中耳分泌物濃度較高，對肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、卡他莫拉菌和非典型病原體療效確切[9]。北京大學(xué)進行的Meta分析表明阿奇霉素在治療兒童細菌性呼吸道感染方面療效和安全性優(yōu)于阿莫西林-克拉維酸，尤其在兒童急性中耳炎等上呼吸道感染[10]，因此評價阿奇霉素的短療程療效有重要的臨床意義。

3.3不同療程抗生素治療效果比較

急性中耳炎抗生素療程的長短學(xué)界一直存在爭議，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院陳敏等[11]提出2～12歲急性中耳炎患兒的預(yù)后與抗生素使用與否、白細胞計數(shù)高低均無關(guān)。抗生素大量使用造成的細菌耐藥已成為日益嚴重的醫(yī)學(xué)難題，國外急性中耳炎診療指南也都強調(diào)觀察等待的重要性，但我國的急性中耳炎指南依然首推抗生素治療。宋紀軍等[12]的研究60例急性中耳炎患兒進行14d的觀察，發(fā)現(xiàn)7d治療后仍有近一半患兒中耳功能未恢復(fù)(表現(xiàn)為仍有積液或者中耳負壓)。治療14d后有90%患兒的聲導(dǎo)抗轉(zhuǎn)變?yōu)锳型，提示經(jīng)過14d治療后大部分患者中耳功能恢復(fù)正常，但仍有10%患者存在中耳積液。該研究表明兒童急性中耳炎治療療程以2周為宜，過早停用抗生素可能不利于疾病轉(zhuǎn)歸[13]。

3.4本研究優(yōu)缺點

本研究的有如下優(yōu)缺點：①納入患兒年齡小于2歲，是最容易出現(xiàn)治療失敗和中耳炎復(fù)發(fā)的年齡段，但相關(guān)數(shù)據(jù)也不能外延至更高年齡段患兒；②體格檢查由同一名高年資耳科專家進行，診斷采用嚴格標(biāo)準(zhǔn)以減少組間差異；③采用的阿莫西林克拉維酸鉀是目前治療急性中耳炎最主要的抗生素，國內(nèi)兒童是否能參考Hoberman的研究結(jié)果尚無定論。

綜上所述，急性中耳炎給予阿奇霉素5d療程并不優(yōu)于10d給藥方案，同時不良反應(yīng)亦不低于5d療程組。

[1]Chhetri S S. Acute otitis media: a simple diagnosis, a simple treatment[J]. Nepal Med Coll J, 2014,16(1):33-36.

[2]Lieberthal A S, Carroll A E, Chonmaitree T,etal. The diagnosis and management of acute otitis media[J]. Pediatrics, 2013,131(3):e964-e999.

[3]Abbott P, Gunasekera H, Leach A J,etal. A multi-centre open-label randomised non-inferiority trial comparing watchful waiting to antibiotic treatment for acute otitis media without perforation in low-risk urban Aboriginal and Torres Strait Islander children (the WATCH trial): study protocol for a randomised controlled trial[J].Trials, 2016, 17(1):119.

[4]Hoberman A, Paradise J L, Rockette H E,etal.Shortened antimicrobial treatment for acute otitis media in young children[J].N Engl J Med, 2016,375(25):2446-2456.

[5]中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會兒童耳鼻咽喉專業(yè)委員會.兒童急性中耳炎診療-臨床實踐指南(2015年制定)[J].中國實用兒科雜志,2016,31(2):81-84.

[6] Ji W, Liu H, Jin Z,etal. Disease burden and antimicrobial resistance of invasive group B streptococcus among infants in China: a protocol for a national prospective observational study[J].BMC Infect Dis, 2017, 17(1):377.

[7] Zeng L, Zhang L, Hu Z,etal. Systematic review of evidence-based guidelines on medication therapy for upper respiratory tract infection in children with AGREE instrument[J].PLoS One, 2014, 9(2):e87711.

[8]Hashiba K A, Wo S R, Yamamoto L G.Taste of clindamycin and acetaminophen[J].Clin Pediatr (Phila)，2017,56(2):146-149.

[9] Ishiguro N, Koseki N, Kaiho M,etal. Therapeutic efficacy of azithromycin, clarithromycin, minocycline and tosufloxacin against macrolide-resistant andmacrolide-sensitive Mycoplasma pneumoniae pneumonia in pediatric patients[J].PLoS One, 2017, 12(3):e0173635.

[10]王培香,印亞雙,陳月,等.阿奇霉素對比阿莫西林-克拉維酸治療兒童部分急性呼吸道感染臨床療效與安全性的系統(tǒng)評價[J]. 國際藥學(xué)研究雜志,2016,43(4):646-651.

[11]陳敏,胡艷玲,張豐珍,等. 急性中耳炎兒童使用抗生素與否的療效分析[J].聽力學(xué)及言語疾病雜志,2015,23(5):473-476.

[12]宋紀軍,劉宏建. 兒童急性中耳炎的病程和轉(zhuǎn)歸[J]. 中國耳鼻咽喉頭頸外科,2014,21(7):366.

[13]楊拾梅,徐蘭飛. 兒童肺炎支原體感染合并急性中耳炎的臨床分析[J]. 中國婦幼健康研究,2017,28(3):340-342.