妊娠早期預測子癇前期的血清生物學指標研究進展

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(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院干部病房，黑龍江 哈爾濱 150001)

子癇前期(preeclampsia，PE)是婦女妊娠20周后以血壓升高、蛋白尿為主要癥狀的多系統功能紊亂的妊娠期特發性疾病， 其發病率占妊娠婦女的5%～8%，可導致母體發生子癇、HELLP 綜合征等嚴重的圍生期疾病，胎兒發生宮內窘迫、生長受限和死胎等并發癥，是孕產婦和圍生兒死亡的重要原因。在妊娠早期預測子癇前期的發生對該疾病的診斷及防治具有重要的臨床意義，目前子癇前期的早期篩查策略主要以病史及臨床檢查(如體質量指數，平均動脈壓，子宮動脈彩超等)為基礎進行風險評估，尚無一種單一的生物學指標有足夠的臨床證據支持子癇前期的早期預測，但是妊娠早期多項生物學指標聯合檢測結果可以顯著提高子癇前期的預測率，因此本文就妊娠早期時子癇前期的生物學預測指標的進展進行簡述。

1胎盤功能指標

胎盤功能可通過胎盤分泌入母體血清中的多肽水平檢測得出，因此在子癇前期患者早期妊娠時血清中胎盤蛋白13(PP13)和妊娠相關血漿蛋白A(PPAP-A)發生顯著降低[1]。PP13在妊娠早期胎盤滋養細胞侵襲過程中起到重要的作用，并且可以刺激前列環素分泌，影響子宮螺旋動脈重鑄。妊娠11～13周時血清PP13和尿粘多糖/蛋白多糖比值同步降低時可對子癇前期起到早期預測作用[2]。PPAP-A是胎盤合體滋養細胞分泌的反映胎盤滋養細胞功能的大分子糖蛋白復合物，其血清水平隨孕周增加而逐漸升高，子癇前期患者確診后PPAP-A水平較正常孕婦升高[3]，但在妊娠11～14周，孕婦血小板平均體積(MPV)大于10.1聯合PPAP-A 摩爾數小于0.33，可以提高子癇前期早期的預測準確率和敏感性[4]。上述指標在妊娠中晚期也是子癇前期預測的重要血液學指標，費用適中，具有一定的預測價值。

2胎兒因素

母體血清和血漿中可檢測出胎兒游離DNA(cffDNA)，cffDNA可作為一種母胎疾病檢測的分子標志物，還可以對胎兒血型，三體綜合征等進行監測，其后多項研究表明子癇前期孕婦血清cffDNA水平顯著高于正常孕婦，可能與cffDNA在母體內清除障礙有關。在妊娠11～14周cffDNA對PE的預測率在20.5%～75%，妊娠15～28周cffDNA對PE的預測率在15.9%～100%[5]。早期針對cffDNA的研究選取的是胎兒的SYR基因或RhD特異性序列篩查孕婦體內Y染色體或RhD陽性胎兒基因(母親為RhD陰性)，近年來母體血液中RASSF1A基因和非甲基化maspin DNA 也成為子癇前期預測的分子標志物[6-7]，但各種cffDNA 的預測率并沒有顯著差異。胎兒血紅蛋白 (fetal hemoglobin，HbF) 在妊娠早期合成，在子癇前期孕婦胎盤中過表達，因此妊娠前三個月血清HbF和α-1微球蛋白顯著升高，但血紅素結合蛋白顯著降低，三者聯合診斷子癇前期的預測率在60%左右[8]。因此是否胎兒產生的物質在母體血循環作用抑或是對胎盤影響導致子癇前期的發生，尚需進一步研究，同時由于檢測費用較高，大規模臨床應用有一定困難。

3血管形成因素

胎盤生長因子(PlGF)和血管內皮生長因子(VEGF)是妊娠早期血管形成的重要因素，并在后期對母體內皮功能有重要的調節作用，在子癇前期表達水平降低。VEGF和PlGF可抑制可溶性血管內皮生長因子受體1(sFlt-1)，后者具有抗血管生成作用，可造成胎盤形成過程中出現功能紊亂，因此在子癇前期出現癥狀前即可出現增高，sFlt-1/PlGF可作為子癇前期早期預測的指標，也是近年來國內外研究的熱點[9]，有望出現價格合理的檢測試劑盒便于臨床大規模篩查。中性粒細胞明膠酶蛋白(NGAL)是一種發現于中性粒細胞中分子量25kD的糖蛋白，是內皮損傷的標志，但在妊娠9～11周時顯著升高的孕婦中，有33.3%的患者會發展成子癇前期，提示NGAL也是子癇前期早期的預測因素[10]。

4代謝組學

代謝組學是一種具有高通量、高分辨、高靈敏度的分析手段，在子癇前期檢測中有重要的作用。早發型子癇前期在妊娠7～14周時血清代謝組學發現檸檬酸、甘油、羥基異戊酸和蛋氨酸顯著升高，四種物質聯合診斷子癇前期的預測率為75.9%，假陽性率為4.9%；而結合子宮動脈多普勒超聲及胎兒頂臀長，對子癇前期預測率提高到82.6%,假陽性率降至1.6%[11]。而另一項代謝組學分析8～13周早孕婦女血清發現早發型子癇前期患者牛磺酸和天冬酰胺顯著降低，晚發型子癇前期患者雙甘氨肽顯著降低，其中牛磺酸降低最為明顯，聯合平均動脈壓對早發型子癇前期預測率為55%，假陽性率為10%，血管擴張和胰島素抵抗相關的精氨酸和羥基丁酸酯聯合子宮動脈多普勒超聲對子癇前期的預測率可提高至75%[12]。 但是上述結果仍需大規模臨床驗證，臨床上尚無單獨應用的試劑盒。

5 RNA組學

PLAC-1(placenta-specific 1)在子癇前期孕婦血清中表達顯著高于正常孕婦，妊娠14～18周PLAC-1 mRNA對子癇前期的預測率是45%～55%[13]。Luque等[14]收集11～13周孕婦血清，通過對比發展成子癇前期及正常孕婦microRNA芯片分析754個miRNA發現7個microRNA(miR-126、miR-127、miR-221、miR-942、miR-143、miR-125b和miR-192)表達具有差異，但是經過PCR驗證卻發現上述microRNA表達并不具備差異性，提示妊娠早期microRNA并不能作為子癇前期的預測指標。Zhang等[15]收集妊娠8～20周孕婦血清，對發展成子癇前期及正常孕婦進行環狀RNA芯片(circ-RNA)分析得到8個顯著上調和4個顯著下調的circ-RNA，通過PCR驗證發現發展成子癇前期的孕婦血清circRNA_101222 顯著升高，而聯合內皮糖蛋白(ENG)后對子癇前期早期預測的特異性為0.8049，靈敏度為0.7073。RNA組學研究現在已經越來越受到重視，但是由于影響子癇前期發生的因素太多，并且受到RNA關聯性的基因也眾多，在篩選方面還應再進行更深入的研究才能提高早期預測的準確性，應用于臨床尚有一定距離。

6 hCG相關指標

人hCG及其受體LHCGR在妊娠早期胎盤形成過程中起到重要作用，妊娠8～11周時，LHCGR在發展成子癇前期的患者血清中顯著升高，其單獨預測率為6%～15%。LHCGR聯合慢性高血壓病史、子癇前期病史、MAP、子宮動脈彩超、PlGF和sFlt-1對早發型子癇前期預測率為83%，假陽性率為10%；LHCGR聯合體質量數、子癇前期病史、子宮動脈彩超、PlGF和sFlt-1對晚發型子癇前期預測率為75%，假陽性率為10%[16]。妊娠早期高糖基化人絨毛膜促性腺激素(hCG-h)是孕婦血清和尿液中hCG的主要成分，通過滋養細胞分泌，妊娠8～13周時hCG-h降低對子癇前期的預測率為56%，聯合MAP和PPAP-A預測率增高[17]。妊娠早期hCG水平顯著增高，也是監測胚胎活性的標志之一，其對血壓的影響具體途徑尚不明確。

7其他

2014年對5 623例妊娠14～16周孕婦的47項血清生物標志物研究發現278名發展為子癇前期孕婦血清腦鈉肽(BNP)、瘦素受體(leptin receptor)和PIGF較5345名血壓正常的孕婦顯著降低，而C反應蛋白、胱抑素C、彈力素、細胞間黏附因子-1(ICAM-1)、 白介素1受體拮抗劑(IL-1RN)、瘦素(leptin)和組織基質金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1 )顯著升高，但各指標不能作為子癇前期早期預測的獨立指標。PlGF、IL-1Ra,和CRP/HbF 聯合診斷對子癇前期的預測率為66%，Cystatin C/PlGF 聯合診斷對早發型子癇前期預測率為72%[18]。甲狀腺素運載蛋白(TTR)和淀粉樣前體蛋白(APP)在妊娠早期血清和尿液中可能由于內質網應激、自噬、有害蛋白質折疊等原因導致增高，也許可作為子癇前期早期預測的標志物[19]。此外，埃及一項對妊娠10～14周婦女血清基因多態性研究發現內皮型一氧化氮合酶(eNOS)(Glu298Asp) 和尾加壓素Ⅱ(urotensin 2)(UTS2 S89N)基因多態性在子癇前期患者中顯著高表達[20]。 以上指標總結見表1。

表1 妊娠早期子癇前期血清標志物概況

妊娠早期對子癇前期的預測具有重要意義，可以對該疾病的發生和評估起到精準的提示作用，而血清學標志物檢測是一種對母嬰都十分安全并且方便的檢查，并且易于監測和治療，符合精準醫學的理念，甚至重度子癇前期的孕婦可在妊娠早期提前終止妊娠，降低母體損傷，防止發生嚴重的并發癥，有助于優生優育的開展。

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