慢性乙型肝炎患者免費恩替卡韋服藥依從性水平調查

陶軍秀+李曉東+萬長秀

[摘要] 目的 調查慢性乙型肝炎患者免費恩替卡韋服藥依從性水平現狀。 方法 以2012年6月～2016年4月參加湖北省中醫院臨床研究的免費服用恩替卡韋的慢性乙型肝炎患者401例為對象，隨訪48周，根據患者服藥日志記錄卡記錄的服藥量及藥物回收量進行調查及質量控制，評估患者用藥依從性水平。 結果 慢性乙型肝炎患者24、36周依從性優于12、48周（P < 0.01）。1年依從性水平為98.4%，完全依從占32.0%，依從性>95% d的占92.4%。乙肝肝硬化患者依從性優于慢性乙型肝炎（輕、中度）患者（P < 0.01）。漏服藥物的主要原因為遺忘。 結論 盡管慢性乙型肝炎患者免費恩替卡韋服藥依從性水平較高，但患者對疾病認知仍存在不足，需加強患者對疾病的認知教育，提高依從性。

[關鍵詞] 慢性乙型肝炎；恩替卡韋；抗病毒；依從性

[中圖分類號] R512.62 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（b）-0037-04

[Abstract] Objective To investigate status of the medication compliance of patients with chronic hepatitis B receiving free Entecavir. Methods A total of 401 patients with chronic hepatitis B receiving free Entecavir and participated in the clinical study of Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2012 to April 2016 were taken as objects， followed-up for 48 weeks， the investigation and quality control was conducted according to the dose of drug use and the amount of drug recovery from the patients' medication log card， so as to evaluate the medication compliance of patients. Results The medication compliance of 24， 36 weeks in patients with chronic hepatitis B was better than those of 12， 48 weeks （P < 0.01）. The compliance rate of one year was 98.4%， full compliance was accounted for 32.0%， and the percentage of compliance >95% d was 92.4%. The medication compliance of patients with hepatitis B cirrhosis was better than that of mild to moderate chronic hepatitis B （P < 0.01）. The main reason of missing drugs was forgotten. Conclusion Although the medication compliance of patients with chronic hepatitis B receiving free Entecavir is high， but the patients still lack the knowledge about the disease. It is necessary to strengthen the patients' cognitive education of the disease and improve the compliance.

[Key words] Chronic hepatitis B； Entecavir； Antiviral； Compliance

我國是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的高發區，核苷（酸）類藥物（NAs）能快速有效地減少乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）的合成，但不能徹底清除HBV在復制過程中形成的共價閉合環狀DNA（cccDNA）模板[1]。大部分慢性乙型肝炎（CHB）患者，尤其是HBeAg陰性CHB和乙肝肝硬化患者，需要長期抗病毒治療[2]。長期抗病毒治療患者往往出現漏服藥物或自行停藥、自行延長服藥間隔時間、自行減量等情況[3]。而藥物依從性不僅與耐藥發生有關，還與抗病毒治療的療效有關[1]。藥物依從性指患者的用藥行為與醫囑的一致性，通常用一段時間內患者實際用藥量占該段時間規定用藥量的百分比來表示[4]。由于醫療數據來源有限，我國尚無恩替卡韋（ETV）抗病毒治療患者藥物依從性水平（以下簡稱“依從性”）的大樣本研究報道，本研究擬調查CHB患者免費服用ETV的依從性，分析未按時服藥的原因，以期為提高長期服藥依從性提供一定的參考和依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用便利抽樣法，選取2012年6月～2016年4月參加湖北省中醫院肝病研究型門診臨床研究并給予免費ETV治療的CHB患者401例作為研究對象。納入標準：①診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）[5]；②無重疊感染其他病毒性肝炎；③簽署知情同意書。排除標準：藥物性肝病，自身免疫性肝炎，肝癌，免疫缺陷，妊娠婦女，嚴重心腦血管、肺、腎、內分泌和造血系統嚴重原發性疾病，精神病患者。endprint

1.2 方法

以入組時間（0周）為基線，按0、12、24、36周發放ETV，首次（0周）發放ETV 91片（0.5 mg/片），其余3個訪視點每次發放84片，共計49周（343 d）藥量。用法：0.5 mg/d，患者每次服藥后記錄服藥日期、服藥量，服藥過程中出現任何不適即聯系研究者，由研究者指導患者進一步檢查和治療。

1.3 調查工具

1.3.1 一般資料 自行設計，包括年齡、性別、婚姻狀態、職業、學歷等。

1.3.2 服藥日志記錄卡 由課題組自行設計，用于患者服藥后自行填寫服藥量及日期。服藥日志記錄卡包括課題名稱、患者編號和姓名縮寫、研究者姓名及聯系電話、治療天數、服藥日期、服用藥物名稱、ETV發放和回收數量、丟失藥量等。要求患者分別于（12、24、36、48周）±（0～7）d回訪時，將服藥日志記錄卡和未服完的ETV帶回，藥品管理員在12、24、36周查看服藥日志記錄卡記錄并核對實服藥數量后退還給患者，患者繼續服藥記錄，48周到訪查看服藥日志記錄卡后收回。

1.4 評價標準

本研究采用藥片計數法[6]評價CHB患者服藥依從性，依從性=實服藥片數/醫囑應服藥片總數×100%[6]。實服藥量=藥物發放量+上個訪視點未服完數量-本次到訪回收藥量-丟失藥量。回收藥量為患者到訪時帶回的藥量；丟失藥量=應回收藥量-實際回收藥量。依從性=100%為完全依從，依從性<100%為部分依從或不依從。

1.5 調查方法

患者入組時，由接受統一培訓的科研護士指導患者填寫服藥日志記錄卡方法并說明按時服用ETV的重要性，患者理解后發放服藥日志記錄卡及ETV。共發放服藥日志記錄卡401本，回收有效記錄卡384本，有效回收率為95.8%。

1.6 質量控制

科研護士通過微信、QQ、短信、電話等方式，按時提醒、監測患者服藥、記錄，定期提醒患者查看服藥日志記錄卡記錄服藥量及剩余藥物是否與發放藥量一致，發現不一致，短期即可回憶是否漏服、多服或誤填，并標明漏服原因、誤填次數，以保證依從性評估的相對真實性。患者到訪時藥品管理員仔細核對服藥日志記錄卡記錄的服藥量、回收藥物數量是否與發放藥物數量一致，做好記錄，并對患者進行一致的依從性教育。

1.7 統計學方法

采用SPSS 19.0分析數據。計量資料以均數±標準差（x±s）描述，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

401例患者中，男315例（78.6%），女86例（21.4%），年齡19～65歲，平均（42.5±10.4）歲，因失訪脫落17例。脫落病例不計，共納入統計384例，其中男302例（78.6%），女82例（21.4%）；平均年齡（42.6±10.3）歲；婚姻狀態：已婚319例（83.1%），未婚54例（14.1%），其他11例（2.9%）；學歷：初中及以下139例（36.2%），大專/高中/中專164例（42.7%），本科及以上81例（21.1%）；職業：工人/農民63例（16.4%），專業技術96例（25.0%），教師7例（1.8%），銷售/服務45例（11.7%），退休35例（9.1%），個體112例（29.2%），其他26例（6.8%）；經濟狀態：均相對較差。384例患者隨訪48周，無藥物不良反應發生。其中320例（83.3%）為慢性乙型肝炎（輕、中度）患者，64例（16.7%）為代償期乙肝肝硬化患者。

2.2 CHB患者各訪視點免費ETV抗病毒治療依從性情況

CHB患者免費ETV抗病毒治療24、36周依從性優于12、48周（P < 0.01）；12周和48周、24周和36周比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.3 CHB患者免費接受ETV服藥1年依從性情況

384例患者1年（從患者入組到第48周到訪時間，為方便描述，以“1年”表示）實服藥量為127 730粒，漏服2093粒，依從性為98.4%（1年實服藥片數/1年醫囑應服藥片總數×100%），依從性>95% d的患者占92.4%（355/384）。兩組患者1年服藥依從性比較結果顯示：代償期乙肝肝硬化患者依從性優于慢性乙型肝炎（輕、中度）患者（χ2=11.390，P < 0.01）。見表2。

2.4 漏服藥物原因

科研護士對有漏服行為的261例患者采用深度訪談，詢問漏服原因，經總結共5個條目，因部分患者回答多個條目，統計后共計286條答案。見表3。

3 討論

3.1 CHB患者對疾病認知有待提高

董南等[7]、李洪杰等[8]調查結果顯示：CHB患者對疾病認知較低，《慢性乙型肝炎防治指南》（2015更新版）[3]、《核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理》[9]均提到加強患者對疾病的認識和依從性教育，但目前沒有有效地提高依從性的管理辦法。本研究中，384例患者各訪視點均有漏服，以12周漏服比例最高（35.4%），說明在前期治療中，患者對疾病認知較差。本研究中隨訪人員定期通過多種方式推送漏服藥物的危害等知識后，24、36周漏服比例（18.2%、21.1%）較12周（35.4%）明顯降低，說明健康教育可提高治療依從性及自我管理能力，與其他研究[10-12]一致。但受人力及隨訪工具的限制，在依從性教育略有松懈后，48周完全依從性（67.7%）即下降到與12周（64.6%）相近，提示隨著疾病的穩定，部分癥狀逐漸減輕或消失，患者對疾病的重視程度降低，對漏服藥物危害和需長期治療的認知減弱，說明健康教育需要持續進行。而且本研究對象局限于參與臨床研究的患者，對于門診自費的患者更無法滿足一對一的隨訪服務，建議醫院組織專職隨訪人員，統一接受CHB疾病知識培訓，提高隨訪人員專科知識，制訂個性化隨訪方案；搭建專科高效隨訪管理系統，提高隨訪效率及隨訪成功率；采用建立微信公眾號、網絡服務平臺等，持之以恒地定期推送疾病相關知識，回復患者疑問；制作疾病知識宣教幻燈、宣傳展板及櫥窗，印制宣傳冊等，以提高患者對疾病的認知水平，提高依從性，從而獲得衛生經濟效益。endprint

3.2 疾病嚴重程度影響CHB患者治療依從性

慢性乙型肝炎（輕、中度）患者71.6%存在漏服，1年漏服最多達48次；乙肝肝硬化患者50.0%存在漏服，1年漏服最多24次。兩組患者1年依從性比較差異顯著，這一現象間接表明慢性乙型肝炎（輕、中度）患者對長期用藥認知、對疾病重視程度比乙肝肝硬化更低。建議治療前就疾病特點、治療目的和意義、治療方案向患者進行充分的解釋和說明[3]，加強對慢性乙型肝炎（輕、中度）患者的宣教，尤其對年輕、受教育程度低、經濟收入較低的治療依從性差[13]的CHB患者重點隨訪管理，提高其依從性，達到最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少肝臟失代償、乙肝肝硬化、肝癌及其并發癥的發生，從而改善患者生活質量和延長存活時間[3]。

3.3 CHB患者免費ETV抗病毒治療依從性較高

目前，無文獻報道評估依從性的統一標準，故評估方法及標準多樣，Han等[14]利用醫療保險報銷記錄數據庫提取CHB患者的口服ETV或替諾福韋（TDF）信息，用藥物持有（MPR）（在規定時間內患者持有藥物的時間所占的比例）進行評估，患者的平均MPR只有65%，其中MPR>80%的患者僅為54%，且不能保證患者持有藥物均按時按量被服用。而Chotiyaputta等[15]另外一項研究報道：美國2007、2008、2009年接受NAs治療的3例CHB患者隊列隨訪1年，結果表明，治療時間短和治療時間長的患者的依從性在95% d以上者僅為39.7%和46.1%。本研究患者的1年平均依從性為98.4%，其中92.4%的患者依從性>95% d。從這一比例看，在不考慮抗病毒治療經費的情況下，我國的治療依從性水平遠遠高于國外，這可能與多方式隨訪提醒、監督管理模式有關。

3.4 預防漏服藥物的管理

本研究51.05%患者表示自己每天按時服用ETV或偶有漏服1～2次，但患者未服完的藥量>（藥物發放量-應服藥量），說明患者忘記服用，其余4條漏服原因，均表明患者對長期服藥重視程度不夠和漏服藥物的危害缺乏認識，建議隨訪人員持續、反復向患者及家屬宣講長期服藥的必要及重要性，取得家庭成員經濟和情感支持，鼓勵、督促患者服藥；指導患者設置鬧鐘提醒服藥[16-19]；以漏服藥物后發生病毒學突破的典型案例制成宣傳畫報在門診或病房展示，讓患者認識到漏服藥物的危害，提高治療依從性。

3.5 研究不足與關注問題

本研究為單中心研究，對象局限于免費治療患者，缺乏自費患者的依從性水平數據，研究結果代表性有限。目前公認為：年齡、NAs治療史是影響抗病毒治療依從性的重要因素[15，20-21]，而疾病嚴重程度、經濟收入、家庭住址與醫院距離、性別、學歷、職業、對CHB疾病的認知程度等對CHB患者治療依從性的影響，有待進一步多中心大樣本研究，并針對影響因素制訂隨訪管理方案，在落實隨訪管理方案過程中，總結監督和提醒患者服藥的方法，提高患者自我管理能力，以期達到最佳治療效果。

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（收稿日期：2017-08-04 本文編輯：張瑜杰）endprint