丙肝治療步入高效短療程新時代

潘鋒

由中國研究型醫院學會肝病專委會、解放軍第三〇二醫院主辦的“第五屆肝纖維化肝硬化診療新進展論壇暨中國研究型醫院學會肝病專委會肝纖維化學組成立大會”于2017年11月24日至26日在北京舉行。多位國內外知名專家就當前慢性丙型肝炎（HCV）治療、肝纖維化肝硬化領域中的前沿技術和熱點問題作了專題報告和研討。

解放軍第三〇二醫院硬化診療二中心（以下簡稱“本中心”）主任陳國鳳教授在接受記者采訪時說，近年來，醫學界在直接抗病毒藥物（DAAs）治療HCV感染方面取得了里程碑式的進步，不僅副作用小、禁忌證少，而且療程更短，特別是療效大幅度提高，患者獲得持續病毒學應答（SVR）率逼近100%；因此，2030年消滅丙肝，已成為越來越可以看得見的目標。

早治療患者獲益更多

陳國鳳教授介紹說，自2003年到2012年，中國丙肝患者上報人數增加了10倍，此后每年新報告病例20萬以上。目前中國丙肝感染者約有1000萬人，其中一般人群的丙肝感染率為0.43%，約有500多萬人；而一些特殊的高危人群感染率更高，包括靜脈吸毒者、同性戀者和透析患者等，如在靜脈吸毒人群中，丙肝的感染率可高達60%至90%。當前，我國高危人群丙肝人數超過400萬人；此外，我國還有一些丙肝高流行地區，如河北圍場、遼寧朝陽、吉林延吉等地區，這些局部地區丙肝流行率高，感染人數較多。科學研究證實，丙肝分為6個基因型，中國人以1、2、3、6型為主，其中1b型占60%左右。

陳國鳳教授說，丙肝感染后大多數患者沒有任何癥狀，被稱為“隱匿的殺手”。丙肝由于沒有特殊的臨床癥狀，因此很容易被忽視。急性丙肝感染后，隨著病情的進展，55%至85%的患者都會發展成為慢性肝炎，約20多年后出現明顯的肝纖維化和肝硬化。丙肝一旦發展成肝硬化，將引發腹水、消化道出血、肝癌等嚴重并發癥，其中每年有2%至4%的人會發生原發性肝癌（HCC）。陳國鳳教授特別強調，丙肝治療與不治療、早期治療與延緩治療，其結局是完全不一樣的，早期治療可以減少HCV患者肝臟不良事件。一項來自日本的研究顯示，立即治療的患者，代償期肝硬化、失代償期肝硬化、肝細胞癌、肝臟相關死亡明顯低于7年以后治療的患者。

在2017年美國肝病研究學會（AASLD）年會上，來自美國華盛頓大學的George N. Ioannou在“Presidential Plenary （Clinical）”專題中報告的一項最新研究成果表明：DAAs治療取得SVR后可以使慢性HCV感染者的HCC發生風險下降71%。George N等通過總結1999年至2015年6年間使用干擾素、DAAs聯合干擾素以及單獨DAAs治療慢性HCV感染的大樣本病例研究，再次證實慢性HCV感染應用DAAs藥物和以干擾素為基礎的抗病毒治療，只要取得SVR，都可以明顯降低HCC發生危險率，并且二者的降低程度是相當的。這一研究為丙肝抗病毒治療可以降低HCC發生率提供了有力的支持。此外，其他公布的多項研究也顯示，干擾素和DAAs治療丙肝患者獲得SVR后，都可以減少肝硬化和肝癌的發生率。

丙肝治療路漫漫

“丙肝治療技術的進步經歷了一個很漫長的過程。”陳國鳳教授說，丙肝抗病毒治療始于20世紀90年代初期，經歷了20多年的漫長過程。從早期干擾素治療，到干擾素和利巴韋林聯合使用，再到DAAs聯合干擾素聯合利巴韋林，最后到現在的全口服DAAs，共經歷了4個不同的階段，每個階段都不同程度地提高了丙肝的治愈率；特別是近年來全口服DAAs臨床應用進展迅速，療效也大幅度提高。

陳國鳳教授介紹，1992年臨床開始使用普通干擾素治療，療效較低，SVR率只有百分之十幾。此后，使用普通干擾素聯合利巴韋林治療，療效有了明顯的提高，SVR率達到了30%至40%。隨著一周注射一次的長效干擾素聚乙二醇干擾素的問世，聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療，使治療丙肝的療效進一步得到提升，國外SVR率可達到50%至70%。由于中國人群的白介素28B基因型以C/C型為主，對干擾素的療效優于歐美國家，因此SVR率可以達到70%至80%。但干擾素和利巴韋林的副作用也造成部分患者無法堅持治療。干擾素常見的副作用主要包括全身乏力、發燒等流感樣癥狀；白細胞減少、血小板降低；脫發、消瘦、皮疹、過敏等；利巴韋林主要副作用有貧血和過敏等；晚期肝硬化病人、嚴重的心臟病、腎臟病、血液病等患者也是干擾素治療的禁忌證。正是由于干擾素和利巴韋林的這些缺陷和局限性，即使診斷明確，仍有為數眾多的丙肝患者尚未得到有效治療。

2011年DAAs藥物的出現，開啟了丙肝高效短療程治療的新時代。陳國鳳教授介紹，丙肝病毒包括結構蛋白和非結構蛋白。DAAs是針對丙肝病毒非結構蛋白的3個功能區研發的藥物，包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B抑制劑。使用DAAs后，可以達到終止丙肝病毒繼續復制的目的，從而消除病毒持續感染而治愈丙肝。目前，DAAs治療有多種不同的組合，多數都是針對2個位點的，如蛋白酶抑制劑聯合NS5A抑制劑，NS5A抑制劑聯合NS5B抑制劑，也有少數是同時針對3個位點的藥物。2011年第一代DAA抗病毒藥物蛋白酶抑制劑問世，與干擾素和利巴韋林聯合使用提高了一部分患者的療效，解決了部分難治性丙肝的治療問題，但其療效遠未達到滿意水平。

此后，隨著新藥的研發和治療的優化，得益于DAAs研究的不斷深入，SVR率得到大幅度提升，超過了90%。2013年，國際上陸續研制出多種針對HCV非結構蛋白區域的蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B抑制劑。2014年起，世界上多個國家開始使用全口服DAAs治療慢性HCV感染，并將療效進一步提升到了95%以上，而且也使那些既往不能進行抗病毒治療的肝硬化失代償期患者、干擾素不耐受及無應答患者得到了有效治療，干擾素和利巴韋林不再使用。2016年，DAAs治療的療效進一步提升，SVR率達到98%至99%，逼近100%，使得根治HCV感染成為可能，丙肝也不再是縮短患者壽命、降低生活質量的可怕疾病。endprint

陳國鳳教授說，由于丙肝有6個基因型，此前丙肝DAAs治療還需要檢測患者的基因型，針對不同的基因型使用不同的藥物。現在國際上已有了泛基因型DAAs藥物，這對于偏遠貧困地區，缺乏基因分型檢測條件的基層醫院的丙肝患者的治療具有十分重要的意義。

陳國鳳教授總結道，經過20多年不斷探索，丙肝治療的有效率從干擾素時代的約70%到現在已接近100%，療效越來越好，療程也越來越短。DAAs從剛開始的24周療程減少到12周，對于初治的患者、病情不復雜的患者，通過DAAs強效治療8周就可治愈。DAAs一天一粒，口服更方便，且副作用明顯減少。DAAs治療基本沒有禁忌癥，重癥患者使用也幾乎不受任何限制，惠及了更多的丙肝人群。丙肝治療方案還在不斷優化，除了每日單次口服外，正在朝著泛基因型、更短療程、100%有效、無副作用、患者普遍能夠負擔得起的方向發展，相關藥物超過30種。目前，已有多個DAAs藥物向CFDA提交了注冊申請，將給中國丙肝患者帶來更多的治療選擇。

來自真實世界的研究

陳國鳳教授繼續介紹說，本中心的前身是慢性肝病科，現已形成了肝纖維化早期預測和阻斷，以及病毒性肝炎抗病毒治療的醫療特色。2009年成立肝纖維化無創診療中心，開展肝纖維化的無創診斷，引進了國際上最先進的無創肝纖維化檢查儀（FibroScan），是國內第一家將瞬時彈性掃描技術正式應用于臨床的單位，通過儀器設備，根據肝臟的硬度，結合病史等，推測肝纖維化程度；避免75%的患者穿刺，實現無創替代有創，使患者以最小經濟負擔獲得最大療效，至今已完成檢測30余萬例，位居世界第一。本中心在肝纖維化肝硬化早期預測方面做了大量探索，建立了肝纖維化無創綜合診斷模式和個體化治療方案，制訂了肝硬化及并發癥，包括上消化道出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等的診、治、防綜合方案。

在抗病毒領域，本中心率先在國內開展乙肝及丙肝的抗病毒治療。多年來本中心在慢性乙型肝炎、丙型肝炎的分子生物學發病機制方面進行了長期的基礎和臨床研究。對慢性乙肝抗病毒治療的適應證、禁忌證、治療時機和療程把握精準；與香港天下仁心廖家杰教授合作，在國內率先開展DAAs抗丙肝病毒治療，大大提高了抗病毒治療的成功率，部分研究成果領先于亞太地區，走在了世界前列。同時，本中心對各種肝病導致的轉氨酶升高、黃疸待查、肝纖維化、肝硬化的診斷和治療具有豐富的臨床經驗，慢性肝病、肝纖維化的診療處于國際領先水平。

近年來，本中心開展了多項針對丙肝治療的真實世界的研究。在“基因1b型中國丙肝患者12周DAAs治療研究”中發現，縮短一半治療周期，從24周減少到12周，也能取得同樣好的治療效果，并可節省50%的治療費用，這一研究領先于歐美的短療程的探索。在“3種DAAs藥物聯合3周治療臨床探索”研究中，將18個病例分為3組，均獲得了100%的療效，3周丙肝得到徹底治愈。這一小樣本的探索性研究帶來的啟示是，DAA治療可以使療程更短、費用更節省。“HCV/ HBV感染患者DAAs治療后HBV再激活研究”文獻被美國FDA引用，也是亞洲地區唯一被引用的參考文獻。“DAAs治療后HBV再激活meta分析”是對所有已發表的乙肝丙肝共感染人群的文獻所做的統計學分析，研究結果在《肝臟》雜志發表，在業內產生較大影響。在“HCV治療中國的藥物經濟學研究”方面，發現對于丙肝肝硬化人群、尤其是干擾素治療無效、復發的人群，DAA藥物治療性價比是比較高的。在“DAAs與干擾素治療可以降低肝癌的發生率研究”中發現，兩者肝癌的發生沒有差異。上述研究促進了本中心臨床科研水平的提高。

經過不斷努力和積極探索，近年來本中心取得了長足進步。2015年陳國鳳教授團隊將慢性乙肝長期抗病毒治療和肝纖維化無創檢測臨床研究相結合，證明慢性乙肝長期抗病毒治療可以逆轉肝纖維化和肝硬化，這一研究榮獲軍隊醫療成果二等獎；此外，本中心還在慢性丙型肝炎糖代謝異常、肝硬化臨床不良結局的預測、自身免疫性肝病的臨床特點總結等方面獲得軍隊醫療成果三等獎3項，這標志著本中心的臨床科研水平上了一個新臺階。

面對挑戰，探索永不停止

陳國鳳教授坦言，DAAs將丙肝治療效果提升到了一個前所未有的高度，但現階段丙肝治療還面臨著諸多挑戰。一是病情重，患病時間長。年齡大的患者，除了有丙肝肝纖維化、肝硬化問題，還可能伴有其他臟器損害如心腦血管病疾病，多個疾病共存，多種藥物聯合使用出現的藥物相互作用問題，有可能對丙肝的療效產生影響，更有可能增加藥物不良反應。二是需要通過肝臟代謝的DAAs藥物，當患者存在嚴重的肝損害時，藥物暴露量會增加，可能增加患者肝臟疾病風險。DAA蛋白酶抑制劑目前對于嚴重的肝病，失代償期肝硬化的患者是禁忌使用的，對有嚴重腎功能損害的患者，目前使用的證據也是有限的。三是病毒重疊感染問題，如丙肝同時感染了艾滋病或乙肝，而在中國丙肝重疊感染乙肝更為常見。雖然這部分人群以丙肝為主，乙肝病毒復制處于一種比較弱的狀態，但當抗丙肝治療丙肝病毒被消除后，乙肝病毒有可能再激活，導致乙肝發作。因此，對于丙肝乙肝重疊感染的患者，在丙肝的治療過程中要密切監測乙肝，及時發現，及時治療。在乙肝的高流行區，要常規進行乙肝表面抗原的檢查，必要時丙肝乙肝同時治療。2016年，美國FDA發布的“黑框警告”也提示，DAA藥物治療丙肝要防止乙肝的再激活。同時，由于全口服DAAs藥物臨床使用時間不長，只有短短3年多，積累的臨床數據仍然不多，尚有許多難題有待解決。四是丙肝知曉率低，漏診率高，診斷率低，治療率低。由于丙肝進程隱匿，容易被大多數患者忽視，甚至出現肝硬化后才到醫院治療。一些非專科的醫生由于不了解丙肝治療新進展，仍然停留在干擾素治療時代，不能給患者正確的指導建議。“這才是最大的挑戰。” 陳國鳳教授說。

在這次論壇上，中國研究型醫院學會肝病專業委員會主任委員、解放軍第三〇二醫院楊永平教授宣布，中國研究型醫院學會肝病專委會肝纖維化學組成立，陳國鳳教授擔任首任學組組長。陳國鳳教授在談到學組成立后的工作時說，肝纖維化學組成立后，將瞄準世界肝病領域防治前沿，促進肝纖維化領域內的學術交流、協作，組織和實施肝纖維化相關藥物的臨床研究，為推廣肝纖維化臨床特色診療技術創新與實踐搭建高水平的學術平臺。學組今后的主要工作一是加強肝纖維化無創診斷技術研究。現在雖然肝纖維化無創診斷技術有了一些進展，但診斷還不十分精準，還需要加強基礎和臨床探索，在現有儀器設備基礎上，通過與血清學檢測和CT等的結合，做到肝纖維化無創診斷更精準。二是不斷提高各類肝病的診療水平。目前，學組不僅擁有國內頂尖的知名專家，還聯合了許多基層醫院，通過下基層巡診、巡講等形式，把抗病毒治療的最新知識、最新《指南》推廣下去；同時，學組還將利用基層醫院病例多的優勢，開展多中心臨床研究，共同提高我國肝纖維化和肝炎的臨床科研水平。

專家簡介

陳國鳳，女，主任醫師，醫學博士，博士研究生導師。現任解放軍第三〇二醫院肝硬化診療二中心主任。曾師從著名肝病學專家陳菊梅教授、張玲霞教授，擅長各型慢性肝病的診斷、鑒別診斷和治療，對肝纖維化的無創診斷、肝硬化的抗纖維化治療、抗病毒治療有較深研究。近5年發表統計源期刊論文40篇、SCI論文14篇，主編專業書籍2部，獲全軍醫療成果二、三等獎5項。系中國研究型醫院學會肝病專委會副主任委員，全軍科學委員會營養學專委會副主任委員，中國研究型醫院學會肝病專委會肝纖維化學組組長，中國肝炎基金會專家組成員，中華醫學會肝病學分會肝纖維化學組委員，研究性醫院學會營養學專委會常委，中央軍委保健委員會會診專家。endprint