自由輸血與限制性輸血策略對圍術期與危重癥患者病死率的Meta分析

蔣遠萍，施 婷，李文桃

(1.重慶醫科大學附屬永川醫院輸血科 402160；2.四川省簡陽市人民醫院胃腸外科 641400)

對于圍術期和危重癥患者而言，輸血是臨床上最常用治療方式，每年全世界紅細胞的使用量大約為8.5×106U[1]。然而，在大量輸血之后，也會帶來嚴重的并發癥，如輸血相關性急性肺損傷、多器官功能不全、感染甚至死亡等[2]。大部分隨機對照試驗(RCT)研究表明：限制性輸血與自由輸血策略對圍術期和危重癥患者同樣安全有效，并不增加病死率，甚至優于自由輸血組[3-6]。然而最近的RCT研究表明[7-8]：相比限制性輸血，自由輸血策略能夠明顯提高患者生存率。本研究的主要目的是通過Meta分析方法在圍術期和危重癥患者中采用自由輸血和限制性輸血策略對病死率進行評估，并提供最新的研究結果來揭示何種輸血方式更加安全有效。

1 資料與方法

1.1檢索策略 中文以“輸血”“紅細胞”“自由”“限制性”“策略”“臨界值”為檢索詞，檢索的數據庫包括萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普及中國知網，檢索時間為建庫至2017年3月之前的相關文獻；英文以“blood transfusion”“red blood cell” “RBC”“threshold” “strategy” “liberal” “restrictive”為檢索詞，數據庫包括Cochrane Library、PubMed、EMBASE、OVID和Web of Science，檢索時間為建庫至2017年3月之前的相關文獻，沒有特定語言限制。布爾邏輯(and、or、not)被用來聯合或排除檢索條件。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 同時滿足以下條件：(1)實驗設計均為RCT；(2)研究對象年齡均大于18周歲，且為圍術期或危重癥患者；(3)干預措施：試驗組圍術期或危重癥患者采用自由輸血策略，對照組的圍術期或危重癥患者則采用限制性輸血策略；(4)結局指標：主要觀察指標為病死率。

1.2.2排除標準 (1)非標準的試驗研究設計及回顧性研究；(2)多次重復發表；(3)文獻僅發表了摘要，無全文。

1.3文獻篩選和資料提取 所有文獻由兩名研究員收集整理，并仔細閱讀全文，為保證數據的準確性，所有數據均由兩名研究員獨立提取并交叉核對，如結果不一致，經過討論或征求第三方意見解決。提取的數據主要為：納入研究的基本信息、病例特征、Jadad評分各項及觀察指標等數據。

1.4質量評估 為了評估納入研究的質量和風險偏倚，本文質量評價主要采用Jadad評分量表[9](總分為5分，≥3分為高質量研究)進行評估，由兩位研究者獨自采用Jadad量表評分，評分項目主要包括：隨機化序列的產生(0～2分)、盲法(0～2分)和退出/失訪(0～1分)。

1.5統計學處理 采用RevMan5.3 軟件(Cochrane知識與信息管理部門)進行Meta分析，結果都通過直接獲取或者間接計算獲得；計數及計量資料均采用相對危險度(RR)及95%置信區間(95%CI)表示；對納入的研究資料先進行異質性分析，HIGGINS等[10]研究表明：(1)當I2>50%時，表示納入的文獻異質性明顯，故應用隨機效應模型進行效應量合并，需進一步找出異質性偏高的原因及來源，并需進行亞組分析、敏感性分析或最終排除異質性明顯的文獻；當I2<50%時，表示納入研究資料異質性程度較低，故應用固定效應模型或隨機效應模型進行效應量合并。若納入的研究資料中存在退出或失訪的病例，最終的研究數據需按照意向性分析(intention-to-treat anslysis，ITT)原則[11]進行處理；若納入研究文獻數量大于10篇，需繪制漏斗圖，漏斗圖被用來評估發表偏倚的風險，當P<0.05時表示差異有統計學意義；本薈萃分析是根據系統綜述和薈萃分析優先報告條目(PRISMA)聲明[12]進行數據分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 本研究共檢索到10 890篇相關的臨床研究，通過閱讀文章題目及摘要，排除綜述、個案、評論、會議及與研究無關文章后共篩選出345篇文獻并獲取全文。通過閱讀全文后共篩選出60篇隨機對照實驗研究，通過既先制定好的納入排除標準，最終納入27篇[4-8,13-34]高質量的RCT研究；其中22篇[5-8,13-30]文獻Jadad評分(見表2)均大于3分，為高質量文獻，5篇[4,31-34]文獻Jadad評分相對較低(為1～2分),但這不會影響最終的研究結果。本次Meta分析共納入患者12 050例(自由輸血組6 083例，限制性輸血組5 967例)，其中16篇[4-8,13-17,22-25,30,34]文獻中納入的患者是處于圍術期，11篇[18-21,26-29,31-33]文獻中納入的患者病情屬于危重狀態；限制性輸血組輸血的臨界值為：血紅蛋白(Hb)為7.0～9.7 g/dL，紅細胞壓積(Ht)為24%，貧血的癥狀或繼續性休克；自由組輸血的臨界值為：Hb為8.9～11.3 g/dL,Ht為30%；但SO-OSMAN等[5]研究沒有具體的輸血臨界值；BLAIR等[31]研究報道了自由輸血使用的紅細胞使用量。文獻檢索流程圖詳見圖1，納入文獻的基本信息詳見表1。

圖1 文獻檢索及篩選

表1 納入研究的基本情況

續表1 納入研究的基本情況

表2 納入文獻的質量評估

2.2Meta分析

2.2.1病死率 納入的27篇[4-8,13-34]研究均報道了病死率，各研究間異質性程度較高(I2=73%)，采用隨機效應模型合并效應量，分析結果顯示：RR=0.97,95%CI(0.83,1.13)，P=0.69；自由輸血組病死率為11.41%(694/6 083)，限制性輸血組為11.68%(697/5 967)，自由輸血組與限制性輸血組輸血后在病死率方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，見圖2。

2.2.2圍術期病死率 納入的16篇[4-8,13-17,22-25,30,34]研究報道了圍術期病死率，各研究間異質性程度較低(I2=22%)，采用隨機效應模型合并效應量，分析結果顯示：RR=0.80,95%CI(0.62,1.03)，P=0.08；自由輸血組病死率為4.84%(181/3 738)，限制性輸血組為5.88%(220/3 743)，自由輸血組與限制性輸血組輸血后在圍術期病死率方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，見圖2。

2.2.3危重癥患者病死率 納入的11篇[18-21,26-29,31-33]研究報道了危重癥患者病死率，各研究間有中度異質性(I2=49%)，采用隨機效應模型合并效應量，分析結果顯示：RR=1.09,95%CI(0.90,1.33)，P=0.37；自由輸血組病死率為21.88%(513/2 345)，限制性輸血組為21.45%(477/2 224)，自由輸血組與限制性輸血組輸血后在危重癥患者病死率方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，見圖2。

圖2 自由輸血組與限制性輸血組對病死率的森林圖

2.2.4發表偏倚 研究間是否存在發表偏倚的風險，主要采用漏斗圖進行檢驗；本研究共納入27篇RCT文獻，繪制的漏斗圖基本對稱，表明本研究存在發表偏倚的可能性相對較小，見圖3。

圖3 自由輸血組與限制性輸血組對病死率的漏斗圖

3 討 論

圍術期患者與危重癥患者在病情的病理生理學機制上有著很大區別，主要體現于貧血癥狀。對于危重癥患者而言，反復的胃腸道出血及侵入性的操作都會加重危重癥患者的貧血程度，隨之可伴隨凝血功能障礙、溶血、鐵代謝異常及營養不良等不良事件的發生[35]。然而，對于圍術期患者而言，手術過程中主要關注Hb量，而Hb量主要取決于血液的丟失量及稀釋程度[36]；圍術期患者的貧血通常是急性失血，然而危重癥患者的貧血大部分是長期慢性消耗的過程，病因相對復雜，機體對貧血的耐受能力相對較強[35]。因此，本研究將圍術期與危重癥患者進行亞組分析，探究不同的臨床輸血策略對患者病死率的影響是否存在差異。

本研究結果與大部分研究結論相一致，自由輸血相比限制性輸血，并不能顯著提高成年患者的生存率[3,37]；然而，FOMINSKIY等[38]研究表明：自由輸血策略能夠提高圍術期成年患者的生存率，其研究在對圍術期患者采用OR值合并效應量，采用了OR值，圍術期效應量合并結果P=0.05，并不能說明自由輸血相比限制性輸血對于圍術期患者病死率的差異有統計學意義，因此，該研究結果可信度較差。本研究納入近年來發表的RCT[29-30]，Meta分析過程中采用RR值合并效應量，最終得出的結果可信度較高。限制性輸血策略擁有降低醫療花費，減少因過多輸血帶來的不良反應，減少血液供應等優勢[39]。我國目前血液資源日益緊缺，合理輸血才是解決目前缺血困境的直接有效措施；本研究的主要的意義為臨床合理輸血提供了最新的循證醫學證據，限制性輸血策略是指導臨床合理輸血較為理想的方法。

但本研究仍存在一些不足之處：(1)大部分納入的研究因未實施盲法，Jadad評分相對較低，文獻質量相對不高，在一定程度上影響了Meta分析結果的可靠性和真實性；(2)納入的各研究在限制性輸血和自由輸血的標準上不完全一致，存在一些混雜因素，本研究不能完全避免。

綜上所述，自由輸血相比限制性輸血對圍術期或危重癥成年患者而言，均不能顯著提高患者的生存率，限制性輸血策略是指導圍術期或危重癥患者輸血較為理想的方法。

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