更換抗雄激素藥物治療去勢抵抗性前列腺癌58例臨床分析

王 田,王 驍,肖 龍,張 科,羅耀輝,肖民輝△

(云南省第一人民醫院：1.泌尿外科；2.教育科，昆明 650032)

前列腺癌是老年男性高發疾病，世界范圍內其發病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二[1]。在我國，前列腺癌的發病率也呈逐年上升的趨勢，多數患者診斷時已處于晚期，成為了威脅我國老年男性健康的重要疾病之一[2]。晚期前列腺癌以內分泌治療為主，然而幾乎所有最初對內分泌治療敏感的患者在18～24個月后轉變為去勢抵抗性前列腺癌(castrate resistant prostate cancer,CRPC)[3]。對于此類病變，一直是前列腺癌治療上的難點之一，2010-2015年筆者對58例CRPC患者進行了更換抗雄激素藥物治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2010年3月至2015年6月在本院均經病理活檢、影像學、血清前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)、肛門指檢等臨床輔助手段診斷為局部進展期前列腺癌58例患者，年齡57～87歲，平均(74.0±5.4)歲，血清PSA中位數為85.0 ng/mL(9.7～367.0 ng/mL)。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者因各種因素未行根治術而進行內分泌治療，經初次持續雄激素剝奪治療后，疾病依然進展，其中34例去勢+氟他胺250 mg每日3次治療無效后，更換比卡魯胺50 mg每日1次；24例去勢+比卡魯胺50 mg每日1次治療無效，更換氟他胺250 mg每日3次。治療期間血睪酮維持去勢水平(1.7 nmol/L)，每月復查PSA、肝功能。

1.2.2療效評價 CRPC定義[4]為經初次持續雄激素剝奪治療后，疾病依然進展的前列腺癌，應同時具備以下條件：(1)血睪酮達去勢水平(<50 ng/dL或1.7 nmol/L);(2)間隔1周，連續3次PSA水平上升，較最低值升高50%以上；(3)更換抗雄激素藥物治療有效定義為PSA值較治療前PSA基線值降低大于50%，有效維持時間指治療開始至PSA出現進展，更換抗雄激素藥物治療失敗為間隔1周，連續3次PSA水平上升。

2 結 果

34例患者由氟他胺更換比卡魯胺治療，16例PSA較治療前PSA基線值降低大于50%，有效率47.05%，開始有效時間4～6周，最長為8周，有效維持時間2～18個月，平均有效時間(12.25±10.00)個月，血清PSA治療前平均為(40.52±32.10)ng/mL，治療后血清PSA最低值平均為(2.64±3.22)ng/mL，血睪酮平均(0.89±0.62)nmol/L。24例患者由比卡魯胺更換氟他胺治療,8例PSA水平較治療前PSA基線值降低大于50%，有效率33.33%，開始有效時間4周，有效維持時間2～12個月，平均有效時間為(7.32±5.12)個月，血清PSA治療前平均為(49.03±46.32)ng/mL，治療后血清PSA最低值平均為(3.67±7.45)ng/mL，血睪酮平均(0.93±0.53)nmol/L。

3 討 論

CRPC是指晚期前列腺癌在雄激素剝脫治療后疾病仍呈進展的一種臨床狀態，中位生存時間僅12～18 個月[3]。據報道雄激素受體(AR)的激活可導致腫瘤的進展，內分泌治療可引起AR基因擴增，在CRPC患者中的表達明顯增多[5]，導致前列腺癌組織可被較低濃度的雄激素激活，低含量雄激素使癌細胞更加快速的生長。有文獻報道，比卡魯胺或氟他胺一線治療失效的晚期前列腺癌，換用另外一種抗雄激素藥物，PSA有效率(PSA水平下降大于50%)達20.0%～53.5%，中位有效時間2～36個月，同時，患者骨痛減輕，生活質量明顯提高[6-13]。對于初次內分泌治療后惡化的前列腺癌患者交替使用抗雄激素受體藥物治療，20%～40%患者仍能獲益，平均4～6個月，對于非轉移性CRPC患者的治療，不推薦使用化療及免疫治療方法，可觀察或選擇二線內分泌治療，包括加用抗雄激素受體藥物及抗雄激素受體藥物替換治療[4]。比卡魯胺和氟他胺均為晚期前列腺癌抗雄激素治療的臨床一線用藥，同屬非甾體類抗雄激素藥物，前者與雄激素受體的親和力比后者強4倍，兩種藥物的不完全交叉耐藥現象機制仍未明確，被一種藥物刺激而突變的雄激素受體可被另外一種藥物所抑制，這可能與雄激素受體突變有關，有待在分子生物學水平闡明[14-15]。

本研究58例患者更換抗雄激素藥物，其中34例由氟他胺更換比卡魯胺治療,16例PSA值較治療前PSA基線值降低大于50%,有效率47.05%，有效維持時間2～18個月；24例患者由比卡魯胺更換氟他胺治療，8例PSA值較治療前PSA基線值降低大于50%，有效率33.33%，有效維持時間2～12個月，與上述文獻報告類似。筆者認為，更換抗雄激素藥物治療CRPC有一定療效。近期的研究發現，進展性前列腺癌并不都對進一步的激素治療無效，疾病的發展經常依賴雄激素和雄激素受體的相互作用[4]。去勢抵抗但仍對雄激素敏感前列腺癌的特點已經明確，并且研發了針對雄激素的合成藥物，如醋酸阿比特龍等。還有研究表明藥物或手術去勢后，還是有足夠的雄激素驅動腫瘤的生長[15]。藥物去勢或手術去勢與促性腺激素釋放激素類似物將血清中的睪酮維持在20～50 ng/dL，而醋酸阿比特龍能進一步降低雄激素水平至1～2 ng/dL[16]，對于CRPC患者治療又多了一種選擇。

[1]CENTER M M,JEMAL A,LORTET-TIEULENT J,et al.International variation in prostate cancer incidence and mortality rates[J].Eur Urol,2012,61(6):1079-1092.

[2]TANG Z L,BAI J,GU N,et al.Systematic review:epidemic status of prostate cancer and breast cancer from 2000 to 2010 in China[J].China Cancer,2013,22(4):260-265.

[3]曾浩,種鐵,賀大林,等.去勢抵抗性前列腺癌最新指南解讀——暨中國西部專家共識[J].現代泌尿外科雜志,2017,22(2):85-94.

[4]那彥群,葉章群，孫穎浩，等.中國泌尿外科疾病診斷治療指南手冊:2014版[M].北京：人民衛生出版社,2014：80-83.

[5]徐凌凡,梁朝朝.去勢抵抗型前列腺癌治療新進展[J].安徽醫科大學學報,2014，60(2):276-279.

[6]吳劍平,孫宏斌,朱佳庚,等.更換抗雄藥物治療初始內分泌治療失效的晚期前列腺癌[J/CD].泌尿外科雜志(電子版),2014(4):10-13.

[7]KUCUK O,FISHER E,MOINPOUR C M,et al.Phase II trial of bicalutamide in patients with advanced prostate cancer in whom conventional hormonal therapy failed:a Southwest Oncology Group study (SWOG 9235)[J].Urology,2001,58(1):53-58.

[8]KOJIMA S,SUZUKI H,AKAKURA K,et al.Alternative antiandrogens to treat prostate cancer relapse after initial hormone therapy[J].J Urol,2004,171(2 Pt 1):679-683.

[9]OKIHARA K,UKIMURA O,KANEMITSU N,et al.Clinical efficacy of alternative antiandrogen therapy in Japanese men with relapsed prostate cancer after first-line hormonal therapy[J].Int J Urol,2007,14(2):128-132.

[10]CHOI J I,KIM Y B,YANG S O,et al.Efficacy of alternative antiandrogen therapy for prostate cancer that relapsed after initial maximum androgen blockade[J].Korean J Urol,2011,52(7):461-465.

[11]MIYAKE H,HARA I,ETO H.Clinical outcome of maximum androgen blockade using flutamide as second-line hormonal therapy for hormone-refractory prostate cancer[J].BJU Int,2005,96(6):791-795.

[12]SUZUKI H，OKIHARA K，MIYAKE H，et al． Alternative nonsteroida antiandrogen therapy for advanced prostate cancer that relapsed after initial maximum androgen blockade[J]．J Urol，2008，180:921-927．

[13]沈益君，葉定偉，姚旭東，等．更換抗雄藥物治療轉移性激素非依賴型前列腺癌[J]．中國男科學雜志，2008，22(4)：32-36．

[14]朱芩,杜文清,程斯倩,等.雄激素抵抗型前列腺癌的治療現狀及進展[J].吉林醫藥學院學報,2012,33(3):171-176.

[15]李琪.新型雄激素合成抑制劑醋酸阿比特龍研究進展[J].國際泌尿系統雜志,2013,33(1):76-80.

[16]LOCKE J A,GUNS E S,LUBIK A A,et al.Androgen levels increase by intratumoral de novo steroidogenesis during progression of castration-resistant prostate cancer[J].Cancer Res,2008,68(15):6407-6415.