降鈣素原的檢測和應(yīng)用——《感染相關(guān)生物標志物臨床意義解讀專家共識》解讀

朱美英+曹鄂洪

摘 要 檢測感染相關(guān)生物標志物可輔助診斷感染性疾病，并在指導(dǎo)抗生素的使用和判斷患者的預(yù)后等方面發(fā)揮重要作用。近期，中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會發(fā)布的《感染相關(guān)生物標志物臨床意義解讀專家共識》客觀、全面地介紹了感染相關(guān)重要生物標志物。本文就該共識中有關(guān)降鈣素原檢測和應(yīng)用的相關(guān)內(nèi)容作進一步解讀。

關(guān)鍵詞 降鈣素原 感染性疾病 檢測方法

中圖分類號：R446.112； R51 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2018）01-0014-05

Detection and application of procalcitonin — interpretation for Expert Consensus on Clinical Significance Interpretation of Infection-related Biomarkers

ZHU Meiying， CAO Ehong*

（Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Nanjing General Hospital of PLA， Jiangsu 210002， China）

ABSTRACT Detection of infection-related biomarkers can assist physicians to diagnose disease， so it plays an important role in determining infection type and patients prognosis and guiding the use of antibacterial agents. Recently， Expert Consensus on Clinical Significance Interpretation of Infection-related Biomarkers was issued by Infectious Disease Professional Committee of Chinese Medical Education Association， in which the important infection-related biomarkers were introduced objectively and comprehensively. The contents related to the detection and application of procalcitonin in this expert consensus were further interpreted in this article.

KEY WORDS procalcitonin； infectious disease； detection methods

感染是臨床上的常見病和多發(fā)病，可發(fā)生于人體任一部位，可能會導(dǎo)致患者多個器官的炎癥和并發(fā)癥如肺炎、膿毒癥等，嚴重的感染甚至?xí)＜吧４蠖鄶?shù)感染只要診斷準確、治療恰當都可在相對較短的時間內(nèi)治愈，但有些感染僅憑癥狀、體征和影像學(xué)表現(xiàn)無法作出準確的診斷，這時就需要進行實驗室檢測相關(guān)指標值來輔助診斷、判斷病情嚴重程度，以免發(fā)生誤診。基于此，2017年中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會發(fā)布了《感染相關(guān)生物標志物臨床意義解讀專家共識》（以下簡稱共識）[1]。該共識系統(tǒng)、客觀、全面地向臨床醫(yī)生介紹了常用和即將在臨床推廣應(yīng)用的與感染相關(guān)的重要生物標志物，發(fā)布后得到國內(nèi)專家的一致認可和好評。

目前，生物標志物已成為臨床上鑒別感染、判斷病情嚴重程度和患者預(yù)后的常用工具，如炎性反應(yīng)細胞類的白細胞、炎性反應(yīng)介質(zhì)類的白介素-6和白介素-8、炎性反應(yīng)蛋白類的C-反應(yīng)蛋白和降鈣素原等。降鈣素原由于有較好的敏感性和特異性，廣泛用于感染性疾病的鑒別診斷及其嚴重程度的評估，并可指導(dǎo)抗生素的使用[2]。本文就共識中有關(guān)降鈣素原檢測和應(yīng)用的相關(guān)內(nèi)容作進一步解讀。

1 降鈣素原的生物學(xué)特征

降鈣素原是一種分子量為13 KDa的糖蛋白，正常生理條件下由甲狀腺旁C細胞生產(chǎn)，故又被稱為甲狀腺降鈣素。但在細菌感染時，肝臟的巨噬細胞和單核細胞、肺及腸道組織的淋巴細胞和內(nèi)分泌細胞也可在內(nèi)毒素、α-腫瘤壞死因子和白介素-6等的作用下合成并分泌降鈣素原，導(dǎo)致血清降鈣素原水平顯著升高[1]。此外，降鈣素原還是降鈣素的前體，可經(jīng)特異性肽鏈內(nèi)切酶裂解而產(chǎn)生降鈣素[3]。不過，在存在炎癥時，該過程受到抑制，降鈣素原及其裂解片段會進入循環(huán)系統(tǒng)，使循環(huán)系統(tǒng)中的降鈣素原水平升高。與其他感染標志物相比，降鈣素原對細菌感染的特異性更好，可以幫助醫(yī)生更好地區(qū)分細菌和非細菌性感染[4]。

正常情況下，降鈣素原產(chǎn)生后僅有少量進入外周血，因此其在健康成年人外周血中的含量很低，<0.05 μg/L，以常用的檢測手段無法有效地檢出。但人感染后外周血中的降鈣素原水平會快速升高，3 h后即可在外周血中檢出，6 ～ 12 h后達到峰值（可高達1 000 μg/L），且?guī)缀醪皇苣I功能狀態(tài)的影響[5]。此外，降鈣素原水平升高的發(fā)生早于其他感染標志物水平的變化，可用于感染的早期快速診斷[6]。

2 降鈣素原的檢測方法及特點

降鈣素原無激素活性，其檢測過程幾乎不受外界干擾，敏感性和特異性都很高，廣泛地用于感染的診斷。降鈣素原檢測手段多種多樣， 有放射免疫法、酶聯(lián)免疫熒光法、膠體金比色法、免疫化學(xué)發(fā)光法、電化學(xué)發(fā)光法和免疫層析法等（表1[1]）。endprint

放射免疫法檢測的敏感性較高，但其耗時長且無法區(qū)分游離型和結(jié)合型降鈣素原，臨床應(yīng)用受到限制[7]。酶免疫法檢測的特異性高，但敏感性略低，加之其最低檢出限為0.1 μg/L，并不適用于健康人血清降鈣素原檢測[8]。比較而言，酶聯(lián)免疫熒光法檢測不僅特異性高，且敏感性也大大提高，最低檢出限為0.05 μg/L，同時可半自動化檢測，但檢測的通量相對較小。

免疫層析法是一種“粗糙”的檢測方法，主要用于判斷是否發(fā)生了感染，操作簡單且無需檢測儀器，較適合床旁檢測。膠體金比色法也是一種無需儀器的檢測方法，雖然其檢測不能確定降鈣素原的具體數(shù)值，但可根據(jù)條帶顏色肉眼比對、判斷降鈣素原水平范圍，是一種半定量的檢測方法。該法操作簡單、報告結(jié)果快，但結(jié)果易受檢測操作者主觀因素的影響，適合床旁檢測[9]。

電化學(xué)發(fā)光法是近年來發(fā)展較快的一種發(fā)光分析方法，敏感性高，最低可檢出0.02 μg/L的降鈣素原，同時可實現(xiàn)全自動大批量檢測，檢測時間也相對較短。此外，該法檢測的精密度較高。中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)中心進行的一項研究顯示，電化學(xué)發(fā)光法檢測的總體不精密度<1.21%，功能靈敏度為0.034 μg/L（廠商標準是0.06 μg/L）[10]。與免疫層析法相比，電化學(xué)發(fā)光法檢測具有更高的陽性檢出率。國內(nèi)進行的一項對照研究顯示，電化學(xué)發(fā)光法和膠體免疫層析法檢測的降鈣素原檢出率分別為100%和71.7%[11]。另一項研究則發(fā)現(xiàn)，對降鈣素原水平<2 μg/L的患者，兩法檢測的檢出率差異更大：電化學(xué)發(fā)光法檢測的檢出率為100%，而膠體免疫層析法檢測的檢出率僅為42.3%[12]。

與手動和半自動檢測方法相比，自動化檢測方法的檢測時間相對較短，且可獲得更為準確的檢測值。其中，應(yīng)用羅氏診斷公司生產(chǎn)的Elecsys？ BRAHMS PCT檢測所需的樣品量小，檢測范圍也相對較寬（表2[2]）。

總體來看，降鈣素原的檢測方法分為定量、半定量和定性三類。電化學(xué)發(fā)光法和酶聯(lián)免疫熒光法是降鈣素原的主要定量檢測方法，特異性、敏感性和精密度都較高。但酶聯(lián)免疫熒光法為半自動檢測方法，檢測通量較小，單次檢測時間相對較長；而電化學(xué)發(fā)光法可全自動檢測，檢測通量大，檢測時間短。半定量的膠體金比色法和定性的免疫層析法檢測雖然操作簡單、不需使用特殊儀器，但結(jié)果易受檢測者主觀因素的影響，多用于床旁檢測。

3 降鈣素原的溯源性

降鈣素原的檢測方法多樣，不同檢測方法使用的儀器又不同，這就可能出現(xiàn)檢測值無法準確表達、不同檢測方法所獲結(jié)果之間無法進行比較等問題，如電化學(xué)發(fā)光法和免疫層析法由于檢測的敏感性和特異性不同，對同一個樣品可能會得出不同的檢測結(jié)果，進而導(dǎo)致錯誤的診斷和治療，而對檢測結(jié)果進行溯源能提高檢測結(jié)果的可靠性和可比較性，由此更好地輔助診斷。

溯源性是指通過一條具有規(guī)定不確定度的不間斷的比較鏈，使檢測結(jié)果或檢測的標準值能與規(guī)定的參考標準、通常是國家或國際的檢測標準聯(lián)系起來的特征[13]。簡單來說，就是使用同源校準系統(tǒng)的檢測結(jié)果，在最大程度上保證所獲檢測結(jié)果之間具有可比較性。早在1998年，歐共體就規(guī)定了“溯源性”是體外診斷醫(yī)學(xué)儀器的必備條件之一[14]。

溯源性是解決臨床檢測結(jié)果準確性的關(guān)鍵，可保證檢測結(jié)果在計量上能溯源到國際單位制或者可用的國際約定參考檢測程序或校準物質(zhì)[13]。如果沒有可用的溯源用“校準物質(zhì)”或“參考檢測程序”，則需自行建立，而降鈣素原檢測就屬于需自行建立的情況。由于現(xiàn)對降鈣素原檢測的“校準物質(zhì)”和“參考檢測程序”尚無統(tǒng)一的共識，檢測儀器生產(chǎn)廠商只能自行建立。BRAHMS公司為了保證降鈣素原檢測結(jié)果的可靠性，除建立了特有的一級校準品第一代參考物質(zhì)PTN47和第二代參考物質(zhì)PCT115外，還建立了特有的溯源校準傳遞做法。目前，所有的降鈣素原檢測都溯源到BRAHMS公司的降鈣素原LIA，且都采用一致的臨界值。一項研究分別應(yīng)用Kryptor、Vidas和Elecsys/Cobas BRAHMS PCT檢測了1 575例患者的降鈣素原水平，發(fā)現(xiàn)這3種檢測儀器的檢測結(jié)果具有等價性，且顯示以0.5 μg/L作為臨界值是安全的[15]。

需要特別注意的是，ISO 17511指出，在相同的計量水平下，檢測相同量的兩種檢測程序的檢測結(jié)果具有相關(guān)性，但這樣的水平相關(guān)性不提供計量的可溯源性。所以，與BRAHMS公司校準品比對的相關(guān)性并不表示有溯源性。雖然有些廠商也宣稱自己生產(chǎn)的檢測儀器具有溯源性，但其中有一部分是基于BRAHMS公司的0.5或2 μg/L的判斷限值，無法得到可靠的判斷限值，需經(jīng)大量臨床試驗予以驗證[2]。

4 降鈣素原檢測的臨床應(yīng)用

降鈣素原是一種急性時相反應(yīng)蛋白，其水平能反映感染性疾病的活動程度。病毒感染和非特異性炎癥不會導(dǎo)致降鈣素原水平升高，但細菌感染、嚴重休克和多器官功能衰竭綜合征等都可導(dǎo)致降鈣素原水平顯著升高，且升高幅度與病情嚴重程度和患者預(yù)后密切相關(guān)。因此，降鈣素原檢測在感染性疾病的鑒別診斷、危重患者監(jiān)測及其治療效果評估、預(yù)后判斷和用藥指導(dǎo)等方面具有很高的臨床應(yīng)用價值。美國FDA已批準降鈣素原檢測可用于輔助指導(dǎo)抗生素的使用。

4.1 用于感染性疾病的鑒別診斷

當發(fā)生系統(tǒng)性感染、嚴重炎癥或膿毒血癥時，患者外周血中的降鈣素原水平會迅速升高，而在發(fā)生移植物宿主排異反應(yīng)、腫瘤相關(guān)發(fā)熱、病毒感染或過敏等炎性反應(yīng)時，患者的降鈣素原水平不升高或僅輕微升高，故降鈣素原水平可用于感染性疾病的鑒別診斷。中國《降鈣素原（PCT）急診臨床應(yīng)用的專家共識》[16]指出，全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者的降鈣素原水平依次升高，且與病情嚴重程度呈正相關(guān)。一項共納入3 487例患者的薈萃分析顯示，降鈣素原水平用于膿毒癥診斷的總體敏感性和特異性分別為0.77和0.79，特異性和敏感性曲線下面積為0.85，降鈣素原水平是診斷膿毒癥的較好的生物標志物[17]。此外，還有研究顯示，降鈣素原水平可用于快速區(qū)分非傳染性的全身炎癥反應(yīng)綜合征和細菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性的膿毒癥，細菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性的膿毒癥患者的降鈣素原水平顯著高于全身炎癥反應(yīng)綜合征患者，且臨界值為1.43 μg/L時的敏感性（92%）和特異性（83%）最好[18]。endprint

4.2 動態(tài)監(jiān)測用于感染性疾病嚴重程度及預(yù)后的判斷

Assicot等[19]于1993年首次報告了血清降鈣素原水平似與細菌感染的嚴重性有關(guān)，后來的研究發(fā)現(xiàn)不僅與感染的嚴重性相關(guān)，還與感染的嚴重程度相關(guān)。降鈣素原水平在細菌感染后2 ～ 3 h即升高，并在12 ～ 24 h達到峰值，會隨病情減退而逐漸下降至正常水平。國外進行的一項對社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia， CAP）患者的研究發(fā)現(xiàn)，有細菌感染的CAP患者的降鈣素原水平為4.9 μg/L，遠高于無感染患者的1.5 μg/L，且有細菌感染的CAP患者在ICU中的降鈣素原水平會隨并發(fā)癥（感染性休克、多器官功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征和彌漫性血管內(nèi)凝血）發(fā)展而逐漸升高，最終在ICU死亡患者的降鈣素原水平為5.6（2.4 ～ 6.1）μg/L，遠高于幸存者的1.5（0.6 ～ 5.4）μg/L（P< 0.000 1）[20]。

4.3 用于指導(dǎo)抗生素的起始治療

在感染性疾病治療的初始階段常有抗生素過度使用的情況，如研究顯示呼吸道感染患者中有75%接受過抗菌治療[21]，盡管呼吸道感染的最主要原因是病毒感染。降鈣素原是一種敏感性較高的感染相關(guān)生物標志物，其水平能用于較早地診斷是否發(fā)生了細菌感染，以指導(dǎo)抗生素的使用，減少抗生素的濫用。在大量臨床研究的基礎(chǔ)上，有研究者總結(jié)出了在不同降鈣素原水平時的抗生素使用建議（表3[2]）。

一項非劣效性試驗以降鈣素原水平0.25 μg/L作為是否使用抗生素的臨界值比較了降鈣素原水平和標準治療指導(dǎo)的急性呼吸道感染的抗生素使用效果，發(fā)現(xiàn)降鈣素原水平指導(dǎo)能顯著減少抗生素的使用：對照組中有36.7%的患者接受了抗生素治療，但降鈣素原水平指導(dǎo)組中接受抗生素治療的患者比例僅21.5%，而經(jīng)調(diào)整后的意向治療分析顯示兩組患者的重大健康損害天數(shù)基本一致[22]。

4.4 用于指導(dǎo)抗生素的減量和停用

長時間使用抗生素會增加產(chǎn)生細菌耐藥和發(fā)生毒副反應(yīng)的風(fēng)險，因此適時的抗菌藥物減量和停用至關(guān)重要。降鈣素原是一種敏感性較高的感染相關(guān)生物標志物，其水平可有效地反映治療效果，以指導(dǎo)抗菌藥物的使用，避免耐藥菌產(chǎn)生。歐洲《成人下呼吸道感染管理指南》[23]推薦，降鈣素原水平可用于評估CAP患者的病情，并指導(dǎo)抗菌藥物的使用。

國外進行的一項研究顯示，應(yīng)用降鈣素原水平指導(dǎo)抗菌藥物使用后，膿毒癥和（或）急性肺炎患者的用藥時間和住院時間都顯著縮短，同時再次入院和感染復(fù)發(fā)的患者比例也都顯著降低[24]。Stolz等[25]進行的一項隨機、對照、多中心臨床研究則顯示，與72 h的微生物學(xué)檢查結(jié)果相比，應(yīng)用基于降鈣素原水平指導(dǎo)的抗生素降階治療可顯著縮短呼吸機相關(guān)肺炎患者的抗生素治療療程（累計使用抗生素天數(shù)分別為1 341和1 077 d），且不會對患者造成不良后果。此外，降鈣素原水平指導(dǎo)組的停藥比顯著高于對照組（風(fēng)險比為2.235， P=0.031），同時28 d無抗生素生存日亦顯著高于對照組[分別為13（2 ～ 21）和9.5（1.5 ～ 17）d， P=0.038]，而兩組患者的不使用呼吸機時間、ICU治療時間、總住院時間和28 d死亡率等都無顯著差異。Bouadma等[26]進行的一項大型、前瞻性、多中心臨床研究也得到了類似結(jié)果。正是基于這些研究的可靠證據(jù)，美國感染性疾病學(xué)會和美國胸科學(xué)會2016年聯(lián)合發(fā)布的成人醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)肺炎管理的臨床實踐指南推薦，可依據(jù)降鈣素原水平結(jié)合臨床標準決定醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)肺炎患者是否停用抗生素[27]。

5 結(jié)語

降鈣素原是目前臨床常用且指導(dǎo)意義較大的重要細菌感染生物標志物，與傳統(tǒng)的炎癥標志物相比，具有可用于早期診斷且特異性和敏感性都高、同時檢測快速和結(jié)果準確等特點，臨床上廣泛用于膿毒血癥、全身重癥細菌感染的早期診斷。此外，根據(jù)降鈣素原水平的動態(tài)變化，可判斷感染的嚴重程度、治療效果和患者預(yù)后，并能用于指導(dǎo)抗菌藥物的合理使用。

參考文獻

[1] 中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會， 劉又寧. 感染相關(guān)生物標志物臨床意義解讀專家共識[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2017， 40（4）： 243-257.

[2] Schuetz P， Bretscher C， Bernasconi L， et al. Overview of procalcitonin assays and procalcitonin-guided protocols for the management of patients with infections and sepsis [J]. Expert Rev Mol Diagn， 2017， 17（6）： 593-601.

[3] Russwurm S， Wiederhold M， Oberhoffer M， et al. Molecular aspects and natural source of procalcitonin [J]. Clin Chem Lab Med， 1999， 37（8）： 789-797.

[4] 楊揚， 王宋平. 降鈣素原的臨床應(yīng)用及研究進展[J]. 國際呼吸雜志， 2016， 36（6）： 471-474.

[5] Lee H. Procalcitonin as a biomarker of infectious diseases [J]. Korean J Intern Med， 2013， 28（3）： 285-291.

[6] Meisner M. Update on procalcitonin measurements [J]. Ann Lab Med， 2014， 34（4）： 263-273.endprint

[7] Swardfager W， Herrmann N， Cornish S， et al. Exercise intervention and inflammatory markers in coronary artery disease： a meta-analysis [J]. Am Heart J， 2012， 163（4）： 666-676.e3.

[8] 薛壘喜， 陳建榮， 陶一江. 降鈣素原檢測及臨床應(yīng)用的研究進展[J]. 國際呼吸雜志， 2013， 33（14）： 1069-1073.

[9] 徐愛蕾， 王為. 降鈣素原檢測方法學(xué)和臨床意義的研究進展[J]. 臨床軍醫(yī)雜志， 2012， 40（1）： 242-244.

[10] 黃燕華， 張秀明， 王偉佳， 等. 電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測降鈣素原的空白限、檢出限和功能靈敏度的評價[J]. 國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志， 2012， 33（20）： 2539-2541.

[11] 王樹. 電化學(xué)發(fā)光法和膠體金免疫層析法測定血清降鈣素原優(yōu)劣性分析[J]. 淮海醫(yī)藥， 2015， 33（2）： 131-132.

[12] 崔煥波. 降鈣素原電化學(xué)發(fā)光法與膠體免疫層析法檢驗結(jié)果比較分析[J]. 中外醫(yī)療， 2016， 35（11）： 7-8.

[13] ISO technical commitees. ISO 15189： 2012. Medical laboratories — requirements for quality and competence [EB/ OL]. [2017-08-14]. https：//www.iso.org/standard/56115.html.

[14] European Standardisation Organisations. Directive in vitro diagnostic medical devices （79/98/EC） [EB/OL]. [2017-08-14]. https：//www.emergogroup.com/resources/regulationseurope/98-79-ec#.

[15] de Jong E， van Oers JA， Beishuizen A， et al. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients： a randomised， controlled， open-label trial [J]. Lancet Infect Dis， 2016， 16（7）： 819-827.

[16] 降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識組. 降鈣素原（PCT）急診臨床應(yīng)用的專家共識[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志， 2012， 21（9）： 944-951.

[17] Wacker C， Prkno A， Brunkhorst FM， et al. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis： a systematic review and metaanalysis [J]. Lancet Infect Dis， 2013， 13（5）： 426-435.

[18] Anand D， Das S， Bhargava S， et al. Procalcitonin as a rapid diagnostic biomarker to differentiate between culture- negative bacterial sepsis and systemic inflammatory response syndrome： a prospective， observational， cohort study [J]. J Crit Care， 2015， 30（1）： 218.e7-218.e12.

[19] Assicot M， Gendrel D， Carsin H， et al. High serum procalcitionin concentration in patients with sepsis and infection [J]. Lancet， 1993， 341（8844）： 515-518.

[20] Boussekey N， Leroy O， Georges H， et al. Diagnostic and prognostic values of admission procalcitonin levels in community-acquired pneumonia in an intensive care unit [J]. Infection， 2005， 33（4）： 257-263.

[21] Evans AT， Husain S， Durairaj L， et al. Azithromycin for acute bronchitis： a randomised， double-blind， controlled trial [J]. Lancet， 2002， 359（9318）： 1648-1654.

[22] Burkhardt O， Ewig S， Haagen U， et al. Procalcitonin guidance and reduction of antibiotic use in acute respiratory tract infection [J]. Eur Respir J， 2010， 36（3）： 601-607.endprint

[23] Woodhead M， Blasi F， Ewig S， et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections — full version [J]. Clin Microbiol Infect， 2011， 17（Suppl 6）： E1-E59.

[24] Bishop BM， Bon JJ， Trienski TL， et al. Effect of introducing procalcitonin on antimicrobial therapy duration in patients with sepsis and/or pneumonia in the intensive care unit [J]. Ann Pharmacother， 2014， 48（5）： 577-583.

[25] Stolz D， Smyrnios N， Eggimann P， et al. Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in ventilator-associated pneumonia： a randomised study [J]. Eur Respir J， 2009， 34（6）： 1364-1375.

[26] Bouadma L， Luyt CE， Tubach F， et al. Use of procalcitonin to reduce patients exposure to antibiotics in intensive care units（PRORATA trial）： a multicentre randomised controlled trial[J]. Lancet， 2010， 375（9713）： 463-474.

[27] Kalil AC， Metersky ML， Klompas M， et al. Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia： 2016 clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society [J]. Clin Infect Dis， 2016， 63（5）： e61-e111.endprint