胱抑素C的臨床應用進展

王金花 李建國*

（山西醫科大學附屬汾陽醫院，山西 汾陽 032200）

1 CysC的生物學特征

CysC，編碼基因位于20號染色體短臂，屬于“管家基因”，能在幾乎全部有核細胞中以恒定速度轉錄表達，廣泛存在于多種體液，血清濃度不受性別、年齡、炎癥、肌肉質量、多種藥物等因素影響[1]。CysC能強烈抑制多種半胱氨酸蛋白酶，如木瓜酶、組織蛋白酶B、H、I、無花果酶等酶的活性，二者的平衡狀態一旦被打破，機體將會出現病理性損傷，此外，在機體細胞內蛋白質轉換、腫瘤的轉移和侵襲、炎癥過程、中性粒細胞遷移、抗原蟲和病毒感染、多種神經性疾病的發病中CysC均有重要作用[2]。

2 CysC與帕金森病及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）的相關性

帕金森病（Pakinson's disease，PD）又稱震顫麻痹，病因尚不明朗，氧化應激、炎性反應、神經細胞凋亡、遺傳基因變異、產生黑質自身抗體、環境改變、化學代謝等多種原因聯合導致PD的發生。血清CysC參與多種機制導致神經細胞變性，然而起保護或毒性作用至今不明，目前尚無根治PD的方法，因此，早期診斷與有效預防顯得極其重要。

損傷的多巴胺能神經元能夠釋放多種炎性細胞因子加速膠質細胞聚集，進而產生更多炎性因子，產生一系列反應加重神經元損傷和死亡，大量聚集的膠質細胞又會導致CysC濃度增高，濃度升高進一步促進膠質細胞激活、增生和聚集[3]。隨著病情發展，PD患者腦組織中變性細胞增多導致組織蛋白酶濃度升高，CysC被激活，代償性升高并起到對抗作用，當組織蛋白酶表達過強時，無疑可加速神經元損傷。所以，二者作用的失平衡可能是引起PD病情發展的重要原因。此外，CysC過度激活，組織蛋白酶降解異常蛋白的作用亦被抑制，導致異常蛋白在神經元中大量堆積，促使神經元變性惡化。CysC自身亦可經過增強溶酶體作用誘導神經細胞自噬來維持系統的正常功能，自噬系統過于激活或失衡均能引起神經元萎縮、軸突變性和神經元死亡，故推測CysC誘導自噬系統失衡亦是PD病情發展的重要原因[4]。馬燦燦[5]研究認為血清CysC濃度增高與中老年人輕度認知損害緊密相關。

睡眠障礙性疾病如OSAHS患者血清CysC含量明顯高于健康對照組，與病情呈正相關，CysC含量可通過持續氣道正壓通氣減低[6]。CysC濃度增高的可能原因有：①PD患者交感神經興奮，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調，低氧血癥引起嚴重的氧化應激反應，炎性細胞因子和（或）脂肪細胞因子的分泌異常；②低氧血癥和睡眠破碎可經過激活小膠質細胞、誘導炎性反應導致神經元細胞損傷，分泌CysC增多。CysC濃度展望成為評估患者病情嚴重程度、治療效果的新型標志物。同時患有PD及OSAHS患者血清CysC濃度比單獨PD或OSAHS患者更高，缺氧程度、炎性反應、PD病情嚴重性為CysC含量改變的關鍵干擾因子。

3 CysC與甲狀腺功能異常的相關性

國內多項研究表明甲狀腺激素水平與血清CysC水平密切相關，主要表現為甲亢組CysC水平顯著增高，甲減組CysC水平顯著減低。甲亢患者最主要的病理變化包括：①高代謝癥候群：三大營養物質代謝亢進，這必然導致包括胱氨酸蛋白酶在內的各種組織蛋白酶含量增加，這可被CysC抗衡，此外，細胞代謝率明顯升高，導致CysC合成增多。Schmid[7]的相關細胞學研究成果證實了此種推測。②神經系統興奮性增加，內源性神經保護因子CysC必然拮抗該變化。故CysC水平發生變化時，應綜合考慮患者甲狀腺功能及其他影響因素，如腎功能異常、腫瘤、妊娠、服用大劑量激素等也可使CysC水平在GFR沒有下降時增高。未來血清CysC水平可為甲狀腺功能異常的診斷提供新的思路。

4 CysC在腎臟疾病中的應用

目前評價腎功能最多用的指標是腎小球濾過率（GFR），在GFR≥40 mL/min時，只有CysC水平升高；GFR＜40 mL/min時，血清肌酐（SCr）濃度才出現異常，血清CysC含量比SCr濃度、尿素氮（BUN）能更有效的反映腎小球濾過功能的受損情況[8]。血清CysC水平能正確判斷不同時期腎臟損害。

5 CysC在急性腎功能衰竭（acute renal failure，ARF）及腎移植中的應用

既往檢測計算GFR診斷急性腎功能衰竭（ARF）有一定的局限性，因為Scr受較多因素的影響，尤其在輕、中度腎功能受損時。Villa等[9]對50例ICU患者進行研究，對25例發生急性腎功能衰竭患者行血清CysC、Scr檢測，發現Scr與GFR的相關性明顯落后于CysC，二者曲線下面積為（0.694 vs 0.927）。

腎移植是終末期腎病最有效的治療方法，但有急、慢性排斥反應、移植腎失功能、早期腎功能不全、晚期腎功能減退等并發癥，GFR是評價上述并發癥嚴重性最常用的指標，但血清CysC比SCr能更早、更好的反應GFR變化。Mendiluce等[10]對78例腎移植患者進行CysC動態監測，最終得出術后前5 d，CysC濃度增高并持續一段時期，考慮由于術后早期應用大劑量激素治療導致，此時期CysC與SCr及Ccr相關性較差，但到移植術后18個月，CysC與Ccr相關性良好。測定CysC濃度變化能評估移植效果，術后最初幾天，CysC下降幅度比肌酐大，當沒有并發癥時，CysC相對改變將＜20%，術后6 d CysC值如果趨于穩定表明無移植事故，但免疫抑制劑的具體用量和病理性細胞死亡數量的增加如何影響CysC濃度仍需進一步研究。

6 CysC在糖尿病、系統性紅斑狼瘡（SLE）及腫瘤中的應用

糖尿病是常見病、多發病，糖尿病腎病是導致終末期腎衰的常見原因，最常用的診斷方法是檢測尿白蛋白排泄率，二者相關性良好，但受月經期、運動、應激、尿路感染、血壓、酮體狀態等多因素影響，故臨床應用受到較大限制。國內外均有研究表明，檢測血清CysC檢出糖尿病腎病的特異性為100%，敏銳度為40%，是客觀理想的糖尿病腎病早期診斷指標[11]。CysC與GRF高度相關，是治療時監測GFR改變的杰出標志物，如果聯合檢測二者，對提高診斷早期糖尿病腎病的準確性有很大幫助，對于診斷為糖尿病但尚未明確是否合并早期腎損傷的患者，定期檢測血清CysC，可明顯降低漏診率，使患者盡早臨床獲益。

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫性疾病，絕大多患者腎臟會受累，甚至進展為重癥狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN），許多LN患者發展成尿毒癥，應引起臨床足夠認識。賀贊靜[12]檢測50例SLE患者和50例健康對照組血清CysC水平，并比較CysC、UREA、CREA、UAC、NAG、UALB水平差異，發現尿蛋白陰性的SLE患者CysC水平比對照組高（P＜0.05），而其他指標相比無差異（P＞0.05）；尿蛋白陽性患者其他指標值明顯比尿蛋白陰性患者高（P＜0.05）。故表明，SLE尿蛋白陰性患者的CysC水平已處于明顯升高狀態，而其他觀察指標卻正常，說明CysC在所有LN診斷指標中敏感性更高，可快速反映LN患者腎臟受損情況，為疾病的早期干預及治療提供參考依據，改善患者預后。

CysC通過形成酶-抑制劑復合體，抑制酶的水解活性，從而抑制腫瘤細胞的侵襲能力，正常時二者處于平衡狀態，當腫瘤形成時，半胱氨酸等水解酶類表達失控，過度降解細胞外基質，使腫瘤細胞穿透基底膜向外轉移，故血清CysC表達對腫瘤的診斷和預后有提示作用。陳娟娟[13]關于食管癌患者、李和蘭[14]關于多發性骨髓瘤患者、李艷[15]關于肺癌患者的臨床研究均發現，血清CysC水平明顯高于健康對照組，而Dikovskaya等[16]對眼部腫瘤患者房水和血清CysC水平檢測，卻得出相反的結果。因為CysC在不同類型的腫瘤表達狀況各異，其在腫瘤發生發展和轉移的過程中可能出現量和功能的異常，但全部有核細胞都能分泌CysC，故對腫瘤定位和確診并不起決定價值，主要用于腫瘤的輔助診斷和療效隨訪。

綜上所述，CysC檢測方便、廉價，應用領域廣泛，因此值得臨床大力推廣，但CysC對許多疾病的致病機制尚未明朗，仍需廣大研究者進一步研究、探討、驗證。