血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

羅正良

（南寧市紅十字會醫(yī)院，廣西 南寧 530012）

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）之后又一類作用于RAS的重要藥物，通過阻斷血管緊張素Ⅱ與受體結(jié)合，調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ的大多數(shù)心血管效應(yīng)。它作用于RAS的末端受體水平，更充分、更直接、更具選擇性地阻斷RAS，且不具有干咳、血管神經(jīng)水腫等不良反應(yīng)。與ACEI比較更具有優(yōu)勢。

1 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ATⅡRa）的基礎(chǔ)特征

目前已知的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體有AT1、AT2、AT3、AT4 四種亞型，主要為前兩種。AT1主要分布在人體心臟、血管、腎臟、肺、腦及腎上腺皮質(zhì)，主要生理效應(yīng)為介導(dǎo)血管和心肌收縮、垂體激素和醛固酮分泌、水鈉重吸收及細(xì)胞增殖肥大等。AT2主要分布于人胚胎組織，少量分布于成人的心、腦、腎、腎上腺、生殖器官，生理效應(yīng)與AT1相反，有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、血管擴(kuò)張、生長抑制作用，在病理狀態(tài)可能與傷口愈合及組織結(jié)構(gòu)的重塑有關(guān)[1]。目前認(rèn)為AngⅡ的生理作用均是由AT1受體介導(dǎo)的，因?yàn)榧?xì)胞膜表面的AT1結(jié)合位點(diǎn)顯著多于AT2，約為4∶1。現(xiàn)有的ATⅡ受體拮抗劑均系選擇性AT1受體拮抗劑（AT1Ra），主要包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、伊普沙坦等。

2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ATⅡRa）的藥理作用

2.1 抗高血壓作用：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARBs）是一類作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的降壓藥物，具有長效、平穩(wěn)等特點(diǎn)。我國的高血壓防治指南中，血管緊張素Ⅱ拮抗劑作為一線降壓藥，2015年加拿大高血壓治療指南中指出無論是單純的收縮壓升高還是收縮壓和舒張壓同時升高均可首選ARB為單藥治療，治療目標(biāo)不達(dá)標(biāo)者可聯(lián)合ARB治療[2]。歐洲高血壓管理指南中指出高血壓患者合并有左室肥大、動脈粥樣硬化、心功能障礙、心肌梗死后、心力衰竭、房顫或代謝性疾病如2型糖尿病等，考慮使用ARB治療[3]。

2.2 腎臟保護(hù)作用：腎損害是原發(fā)性高血壓（EH）常見的并發(fā)癥之一，而蛋白尿是腎臟早期損害的重要指標(biāo)之一，減少蛋白尿?qū)ρ泳從I臟病變的發(fā)展有益。一些研究如IRMA-2、DETAIL等均證實(shí)ARB類藥物在減少微量白蛋白/蛋白尿與腎功能損害方面具有獨(dú)特優(yōu)勢[4-5]。大量研究證實(shí)ARB對于伴不同蛋白尿水平的患者均有效，已被指南推薦作為延緩腎臟疾病進(jìn)展的一類藥[6-8]。應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥具有明顯的腎臟保護(hù)效應(yīng)，特別是對糖尿病性腎病的惡化有逆轉(zhuǎn)作用。

2.3 對心血管肥厚的作用：左室肥厚（LVH）為心血管病的獨(dú)立危險因素。ATⅡ參與LVH形成，而AT1拮抗劑阻斷ATⅡ，可以使LVH逆轉(zhuǎn)。當(dāng)AngⅡ水平升高時，一方面促進(jìn)動脈血管的收縮及血管平滑肌的增殖，使血管張力增加，血壓增高，另一方面，激活蛋白激酶C，使一些必需的轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄和合成新的收縮蛋白，促使心室肥厚。雖然AT1Ra使血漿和組織中AngⅡ水平升高，但AT1Ra選擇性阻滯了AngⅡ與AT1受體的結(jié)合，故可阻斷這一病理生理過程，抑制心血管細(xì)胞增生防止血管和心室肥厚[9-10]。

2.4 對內(nèi)源性纖溶活性和凝血系統(tǒng)的影響：AngII可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和（或）平滑肌細(xì)胞合成與釋放PAI-1，抑制纖溶活性。AT1受體介導(dǎo)AngII及其降解產(chǎn)物促進(jìn)PAI-1的表達(dá)。AT1受體拮抗劑通過選擇性阻滯AT1受體亞型，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和（或）平滑肌細(xì)胞上AngII與受體結(jié)合，影響PAI-1合成和分泌，阻滯AT1受體亞型介導(dǎo)的生理功能，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的增殖，使PAI-1合成減少，纖溶功能得到改善[11]。

2.5 對心力衰竭的作用：AngⅡ?qū)π呐K重塑及心肌基因的改變與AT1表達(dá)水平高度相關(guān)，阻斷AngⅡ的病理生理作用被認(rèn)為是治療充血性心力衰竭（CHF）的一項(xiàng)重要突破。AT1Ra可阻斷經(jīng)ACE和非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ和AT1受體結(jié)合，與ACEI比較可更直接、更完全、更具選擇性地阻斷RAS的末端，抑制腎上腺、心臟、血管的醛固酮合成和基因表達(dá)，不引起明顯的醛固酮逃逸[12]。

2.6 對高血壓患者胰島功能的影響：近年來研究發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活導(dǎo)致醛固酮水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞功能的障礙與凋亡[13]，ARB改善糖代謝，減少新發(fā)糖尿病發(fā)生率，改善胰島功能[14]。大型流行病學(xué)研究也表明，ARB能明顯降低高血壓患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險[15]。胰島素抵抗是冠心病、EH的獨(dú)立危險因子，是構(gòu)成心腦血管病的重要危險因素，王鴻燕等[16]在老年代謝綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，厄貝沙坦治療后胰島素水平下降，胰島素敏感指數(shù)升高。因此，對糖尿病伴高血壓患者，AT1Ra有良好的適應(yīng)證。

2.7 對腦神經(jīng)血管保護(hù)作用：血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑除了降低血壓，改善胰島功能等外，還能降低腦卒中的發(fā)生率，減少腦缺血損傷，保護(hù)認(rèn)知功能[17-19]。其通過血-腦屏障發(fā)揮增加腦血流量、改善炎性反應(yīng)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

2.8 用于腫瘤治療：AngⅡ與AT1具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并抑制腫瘤細(xì)胞分化的功能 。AT1拮抗劑可以通過降低腫瘤細(xì)胞數(shù)量和血管化作用，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，或抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的生成釋放，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[20-21]。

2.9 對原發(fā)性高血壓患者血尿酸水平的影響：原發(fā)性高血壓患者高尿酸癥的發(fā)生率約為30%。大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，高尿酸血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險因素。ARB可降低高血壓患者血尿酸水平，其作用機(jī)制尚不明確，有研究表明是由于阻斷AngⅡ介導(dǎo)的腎小球高壓，也有研究指出主要是抑制尿酸在腎臟近曲小管的重吸收[22]。

綜上所述，ARB有有效平穩(wěn)降壓、保護(hù)靶器官、治療心力衰竭、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚等諸多方面的作用。其藥理效應(yīng)的優(yōu)勢及較少的不良反應(yīng)充分展現(xiàn)了該藥的廣泛前景。