兒童重癥滲出性多形紅斑治療進展

商麗娜

作者單位：116012 遼寧 大連，大連醫科大學附屬大連兒童醫院

滲出性多形紅斑是一種皮膚黏膜的急性非化膿性炎癥，重癥滲出性多形紅斑(erythema exudativum multiforma major, EEMM)是多形紅斑的重癥型，目前認為包括斯-瓊綜合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)。發病機制多由感染、藥物及某些疾病等變應原引起的免疫損害及炎癥反應，臨床表現為皮膚及黏膜出現斑點或瘀斑，其上可出現水皰、大皰，尼氏征可陽性，起病急，全身癥狀重，可出現肺炎、消化道出血、壞死性胰腺炎和敗血癥等嚴重并發癥，可出現多臟器受累，多死于感染，死亡率達5%～15%[1]。目前文獻報道發病率雖然不高，但病情嚴重，死亡率高，早期及時治療能改善預后。本文就兒童重癥滲出性多形紅斑的治療進展進行綜述。

1 一般治療

立即停用可疑致敏藥物，補液利尿，促藥物排泄；對存在感染的患兒根據藥敏結果選用不易過敏的抗生素治療；加強皮膚及眼部、口腔黏膜的護理，必要時可請專科協助；盡早行腸道喂養，病情需要可行鼻飼喂養；注意水電解質平衡，保證熱量供應；注意保暖。

2 糖皮質激素應用

糖皮質激素通過抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，減少血中淋巴細胞數量起到免疫抑制作用；而且具有快速、強大的非特異性抗炎作用，抑制毛細血管的滲出和水腫，也抑制白細胞浸潤和吞噬，減輕炎癥反應；通過抑制抗原抗體反應引起肥大細胞脫顆粒釋放炎性物質作用抗過敏；因為激素的這些優點廣泛應用于因免疫、過敏、炎癥反應問題引起的各種疾病。糖皮質激素根據對下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(HPA軸)作用時間長短分為短效、中效和長效三類，短效代表是氫化可的松，對HPA軸影響小但是作用弱，有肝臟損傷風險，很少用；長效如地塞米松、倍他米松等雖然抗炎作用強，但是對HPA軸影響大，適合短期用；中效如潑尼松(強的松)、潑尼松龍(強的松龍)、甲潑尼龍(甲基強的松龍)等，潑尼松沒有生理活性，需在肝臟轉化為潑尼松龍后起作用，有肝臟損傷風險，而甲潑尼龍是潑尼松龍C6位被甲基取代的產物，有更強的抗炎作用，沒有肝損傷風險，鈉水潴留輕，對HPA軸影響較小，目前認為是免疫性疾病的首選長期治療藥物。兒童常用甲基強的松龍［2-4］：1～2 mg/（kg·d），靜脈應用，早8：00給藥；若效果不好可增加原劑量的1/3～1/2；病情仍未控制，可用甲基強的松龍沖擊量15～30 mg/（kg·d），連用3 d(應＜5 d)；待病情好轉、皮疹無明顯滲出及新出皮疹及體溫平穩時，激素開始減量，若給藥劑量較大，首次可減50%，以后根據病情可以最多減本次給藥量的20%，病情急性期后可改為口服潑尼松治療，1個月左右減停激素用量。耿建華等[5]報道重型滲出性多形紅斑20例應用甲基強的松龍治療總有效率達90%，無明顯后遺癥；Schneck J等[6]采用大劑量激素治療SJS及TEN均取得良好療效；謝穎等[7]對兒童滲出性多形紅斑41例的臨床分析中指出，早期診斷和足量使用激素進行干預是治療的關鍵，可明顯改善預后。但應注意長時間大劑量激素應用可能會導致感染、胃腸道出血、高血壓等并發癥，兒童可能會影響生長發育。也有人認為糖皮質激素的使用是增加死亡率的一個獨立危險因素，對單純皰疹病毒感染應用激素應慎重。

3 免疫球蛋白應用

免疫球蛋白可以中和抗原，抑制細胞因子炎性介質釋放，減輕免疫損傷，提高免疫力，預防感染。用法：總量2 g/kg，分4～5 d給予。王紅燕等[8]在不同劑量靜脈注射免疫球蛋白聯合糖皮質激素治療重癥藥疹的臨床研究中得出，大劑量[0.4 g/(kg·d)]與中等劑量[0.2 g/(kg·d)]連用5 d，兩者退熱時間和住院時間無明顯差異，但是皮疹消退時間有統計學差異。趙征紅[9]在靜脈注射丙種球蛋白治療小兒滲出性多形紅斑臨床療效分析中，丙種球蛋白[400 mg/(kg·d)]聯合激素有效率達90%，單純激素治療有效率70%，二者差異有統計學意義。梅永紅等[10]在對151例重癥藥疹臨床分析中也指出，激素與免疫球蛋白聯用比單獨應用激素效果更好，而且可以減少激素的用量；但是余炳前等[11]研究112例重癥藥疹病例后認為，免疫球蛋白并沒有減少平均起始激素量和平均激素總量、不能縮短平均住院日和降低死亡率，但能縮短皮疹好轉時間，預后好。李正斯[12]報道甲強龍聯合丙球比單獨丙球治療效果顯著。綜上所述，免疫球蛋白不建議單獨用于滲出性多形紅斑的治療，建議與糖皮質激素聯用。

4 免疫抑制劑

目前廣泛應用于對激素耐藥的免疫性疾病的治療，但由于其不良反應多且嚴重，在重癥滲出性多形紅斑治療中仍處于研究階段，國內應用免疫抑制劑治療的文獻非常少。

4.1 環磷酰胺 通過殺傷免疫細胞抑制免疫反應，主要殺滅B細胞，抑制T細胞，可以提高激素療效，減少激素用量。荊魯華等[13]對免疫球蛋白聯合糖皮質激素、環磷酰胺治療重癥藥疹的臨床療效觀察中指出，在對癥狀改善和住院時間比較上差異有統計學意義，但總有效率(環磷酰胺組95.12%，對照組92.68%)無統計學差異。

4.2 其他免疫抑制劑 環孢素A通過抑制CD8細胞抑制表皮細胞凋亡；烏司他丁抑制TNF-α等炎癥介質；此種藥物國內均沒有文獻報道可用于治療兒童重癥滲出性多形紅斑。外文文獻[14-15]報道用于治療SJS和TEN常規治療無效下使用，取得一定療效，尤其是環孢素國外應用較廣泛。

5 TNF-α抑制劑

依那西普(Etanercept)，通過競爭抑制TNF-α與受體結合，降低TNF-α生物活性，達到治療目的。

6 中藥治療

陳玉常[16]報道：中醫認為激素為燥熱之品，知柏地黃丸為清熱之物，可減輕激素副作用，用法：8粒/次，3次/d；陳明嶺等[17]報道采用清熱解毒類重要治療重癥藥疹也取得一定療效；雷公藤被認為是中藥中的激素。但筆者認為中藥過敏率高，且缺乏大樣本研究，可根據病情應用于恢復期治療；中藥可能會是將來治療兒童重癥滲出性多形紅斑一個趨勢。

7 血液凈化

近年來由于血液凈化技術的飛速發展，血液凈化也應用于治療兒童重型滲出性多性紅斑。血液凈化技術不僅可以清除相關藥物及代謝產物，還會減輕炎癥反應，維持機體內環境的穩定。采用模式為血漿置換、血液灌流、連續血液透析濾過和兩種或者三種模式的聯合治療。許雪芳[18]報道在對6例重型藥疹患者采用血液灌流取得良好效果。溫海洋[19]報道采用連續血液凈化模式比傳統模式在炎癥清楚、皮疹改善、并發膿毒癥等方面均比傳統治療有明顯優勢。血液透析治療可以顯著改變預后，對一些嚴重的患兒來說可能是挽救生命的一種手段，但是血液凈化時血管通路的建立，血流動力學的監測會增加感染的風險。

8 基因治療

國外有文獻報道，人類基因HLA-B*1301攜帶者與氨苯砜易感性有一定關系[20]；國內也有關于HLA-B*1502與卡馬西平易感性相關報道[21]；建議應用此類藥物前先進行基因檢測，避免不良反應發生，也為靶向藥物研發提供方向。

9 小結

目前兒童重癥性滲出型多形紅斑的發病機制仍不十分明確，但是此病發病急、進展快、預后差，在合理用藥的基礎上應預防此病的發生。在治療上激素及免疫球蛋白的應用仍存在爭議，但治療效果絕大部分文獻證明是有效的；免疫抑制劑及中醫藥的治療或許會是今后的一個發展趨勢；血液凈化對危重癥的治療是有益的，已經成為挽救患兒生命的一個重要手段。臨床醫生應根據患兒不同個體情況制定具體治療方案，采用綜合治療手段，減輕并發癥及后遺癥，降低死亡率，改善生活質量。