基因3型慢性丙型肝炎患者直接抗病毒藥物治療后復發1例

李金強(LI Jin-qiang)，易長庚(YI Chang-geng)

(長沙市第一醫院，湖南 長沙 410011)

丙型肝炎病毒容易導致慢性感染，是我國慢性肝病主要病因之一。近年來，直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agent,DAA) 的出現，為慢性丙型肝炎的治療帶來了革命性的變化。與傳統的干擾素聯合利巴韋林的治療方案相比，DAA抗病毒治療的效果好，且口服方便、不良反應少，適用范圍廣[1-2]。目前，隨著國民經濟水平的提高和藥物購買的方便性，部分慢性丙型肝炎患者可以通過購買仿制或原研新型DAA進行抗病毒治療。DAA獲得持續性病毒學應答(sustained virological response, SVR)的比例較高，給丙型肝炎患者帶來了治愈的希望。但是，隨著應用病例的增加以及治療時間的延長,也有少數患者難以獲得SVR，或者獲得SVR后復發。我們在臨床上觀察到類似病例，現將相關內容報告如下。

1 病歷資料

1.1 病史 患者劉某某，男性，46歲。因發現丙型肝炎病毒抗體(抗-HCV)陽性3年余，乏力伴肝功能異常1年余，于2017年3月21日入院。既往有2型糖尿病病史4年，應用阿卡波糖片 50 mg/次，3次/日進行治療，血糖控制不理想，空腹血糖波動于6.8～10.5 mmol/L，無飲酒史，無對肝臟損傷藥物應用史，無輸血史，家族中無慢性丙型肝炎患者。2011年9月開始靜脈注射及鼻吸冰毒，自述于2014年3月已戒除。入院時體格檢查：慢性肝病面容，未見肝掌、蜘蛛痣，皮膚鞏膜無黃染，心臟、肺部體格檢查未見異常，腹部平軟，無腹壁靜脈曲張，腹部無壓痛、反跳痛，肝脾未觸及，腹腔積液征陰性，雙下肢無水腫。

1.2 檢查、治療及轉歸經過 患者于2014年3月在長沙市某醫院查抗-HCV(+)，當時查肝功能正常，未檢測HCV RNA，未行特殊治療。2016年3月20日感明顯乏力，伴肝區不適，遂至長沙市傳染病醫院檢查，提示血常規、腎功能、心肌酶正常；肝功能：天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)139.9 U/L、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)157 U/L、總膽紅素(TBIL)22.5 μmol/L、間接膽紅素14.7 μmol/L，甘油三酯(TG)1.99 mmol/L，葡萄糖(GLU)6.9 mmol/L；乙肝標志物均陰性；抗-HIV陰性；抗-HCV(+)，HCV-RNA 9.9×106IU/mL(艾迪康醫學檢驗中心，實時熒光定量PCR法，羅氏COBAS Taqman檢測及配套試劑，檢測下限15 IU/mL，下同)；丙肝病毒基因型3型；肝臟B超無特殊。患者于2016年4月1日自行購買印度仿制藥索非布韋片(SOF)400 mg/d,達卡他韋片(DCV)60 mg/d口服，治療12周后于6月24日自行停藥，治療期間未定期復查。2016年6月30日復查肝、腎功能正常，甲狀腺功能正常，HCV RNA<15 IU/mL，心電圖正常，肝臟瞬時彈性檢查提示肝臟硬度(LSM)：11.9 KPa，脂肪衰減指數(CAP)：261 db/m，CT掃描肝膽脾胰無特殊；其后未行規范檢查。2017年3月21日感乏力，遂來醫院復查：血常規正常，尿常規正常，肝功能提示：AST 63.3 U/L、ALT 91 U/L、TBIL 17.5 μmol/L；GLU 11.7 mmol/L；抗-HCV(+)；HCV-RNA 1.36×107IU/mL；AFP 4.52 ng/mL；B超提示肝膽脾胰無明顯異常。

2 討論

我國基因3型丙型肝炎患者約占全部丙型肝炎患者9.1%，在南方占比較高，達23.7%[3-4]。基因3型丙型肝炎病毒可以特異地導致肝脂肪變[5]，引起肝硬化的風險較基因1型丙型肝炎病毒高30%，進展為失代償性肝病和肝細胞癌的風險較高[6]。近幾年，隨著DAA的發展，為基因3型丙型肝炎患者提供了一種不含干擾素且耐受較好的全口服治療方案。而本例基因3型丙型肝炎患者DAA治療療效欠佳，考慮可能與以下幾個方面因素有關。

2.1 療程不足和藥物聯合不合理 目前，歐美國家認為基因3型丙型肝炎屬于難治型，歐洲肝臟研究學會(EASL)指南建議，使用索非布韋+ velpatasvir+利巴韋林(RBV)12周或者索非布韋+velpatasvir 24周治療方案；在代償期肝硬化的基礎上，患者如采用索非布韋+達卡他韋(SOF+DCV)需加用利巴韋林(RBV)治療24周[7]。本例患者使用SOF+DCV聯合治療12周，未加用利巴韋林，可能是復發的主要原因。

2.2 耐藥相關變異(resistance-associated variant, RAV) 基線時RAV引起的耐藥株較少，但是在DAA的作用壓力下，耐藥株可能轉化為優勢株，降低DAA的抗病毒活性，甚至導致治療失敗[8-10]。盡管目前認為基線時RAV對DAA治療的影響有限[11]，但第一次使用DAA治療后復發的患者，后期選擇抗病毒藥物時應該考慮更換治療方案。基因3型患者在采用SOF+DCV治療方案時，如果患者有肝硬化，RAV將極大地影響DAA療效。如存在A30X變異時，肝硬化患者SVR(33%)低于無肝硬化患者(100%)；如存在Y93H變異時，肝硬化患者SVR(25%)也低于無肝硬化患者(68%)[12]。抗病毒治療前必需評估內容，中國丙型肝炎防治指南[13]未具體指出需進行HCV耐藥相關基因檢測。本例患者治療前后均未進行HCV耐藥相關基因檢測，需警惕是否存在HCV病毒耐藥相關變異可能。

2.3 藥物的相互作用 CYP3A4、P-糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白和有機陰離子轉運多肽等多種酶與蛋白參與了DAA的代謝或轉運，任何影響這些酶和蛋白活性的藥物均有可能影響DAA的正常代謝，使DAA產生毒性或療效下降[14]。阿卡波糖主要在小腸競爭性抑制α-葡萄糖苷酶而發揮降糖作用，與SOF/DCV沒有共同的底物及重疊的代謝通路，尚未有可以和SOF/DCV相互作用的相關報道。但是，阿卡波糖在小腸內分解及吸收緩慢，停留時間延長，可以引起胃腸功能紊亂，可能使DAA生物利用度下降，影響其療效。本例患者中阿卡波糖對病情復發的影響尚無理論依據，有待大樣本觀察結果。該患者有靜脈注射毒品史，毒品可以使機體免疫功能下降，并增加肝損傷機會，導致HCV感染之后不易清除。國外報道在丙型肝炎患者獲得SVR后，復吸人群HCV再感染率為27%，復吸與患者年齡<30歲和教育程度低有關[15]。本例患者并未進行毒品尿檢，雖自訴已經戒毒3年，但是仍需考慮存在復吸的可能。因此，需加強此類人群的隨訪與監測。

2.4 DAA仿制品 DAA在我國正式上市前，丙型肝炎患者大部分從印度購買DAA仿制藥，仿制藥的臨床療效存在一定的爭議。有些印度學者認為，其與DAA原研藥有相似的配方和制造精度，療效相當[16]。但目前并未有足夠的研究證實仿制藥與原研藥之間的療效差距。

目前，DAA已成為治療慢性丙型肝炎患者的主要藥物，尤其是在吸毒等特殊人群中顯示出明顯的優勢。但只有在充分了解DAA相關知識，并且在正規醫院、專科醫生指導下科學應用DAA，才能獲得較好的抗病毒效果。對于吸毒人群和基因3型丙型肝炎患者，初始治療前應完善相關檢測，進行綜合評估，根據患者的意愿和病情，并綜合考慮藥物可及性及治療依從性等因素，為患者選擇最佳的治療方案及療程，治療過程中加強隨訪和督導，從而使患者獲得最佳治療效果。

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