伏立康唑致急性肝衰竭1例

李 雙

李華彬

李洪磊

李 麗

李 云

(1臨沂市中心醫院，山東 臨沂 276400； 2 臨沂市藥品不良反應監測中心，山東 臨沂 276000)

伏立康唑屬三唑類抗真菌藥，抗菌譜較廣，對假絲酵母菌包括耐氟康唑的克柔假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌和白假絲酵母菌耐藥菌株以及曲霉菌、隱球菌等均具抗菌活性。推薦用于治療免疫功能減退患者進行性的、可能威脅生命的感染。其常見的不良反應為視覺障礙、皮疹及肝功能檢驗值異常等，停藥后癥狀消失。伏立康唑引起急性肝衰竭的發生率較低，其肝毒性機制可能與個體特異性有關[1]，也可能與慢性基礎肝病史有關[2]。2017年5月某院收治1例乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者應用伏立康唑治療鼻竇、顱內曲霉菌感染過程中出現急性肝衰竭的患者，現將其治療過程進行總結，以警示臨床醫務人員。

1病歷資料

1.1 病史 患者女性，53歲，2017年3月22日因“左側頭面部疼痛伴左眼失明1月余”入住該院神經內科。患者1個月前出現左側頭面部疼痛，呈跳裂痛，伴眼痛及左側顴部以上面、眼、額部皮膚麻木不適，于眼科門診就診，雙眼彩超未見異常，頭頸部腦血管磁共振成像(MRA)示雙側額葉亞急性腦梗塞、副鼻竇炎癥?；颊呒韧刑悄虿∈?年，自服降糖藥物治療，血糖控制不佳。有HBV攜帶史，具體不詳。無吸煙及飲酒史，無藥物及食物過敏史，無手術史，家族史不詳。

1.2 入院后檢查 入院體格檢查：體溫 37℃，脈搏72次/min，呼吸20次/min，血壓120/72 mmHg。神志清，精神略差，言語正常，思維清晰，左側眼球突出，右側眼球略突出，左眼眼瞼下垂，左眼結膜充血水腫、溢液，左眼視力消失，無光感，左眼瞳孔散大固定，直徑約4.5 mm，對光反射(直接、間接)消失、左側眼球固定，左側顴部以上面、眼、額部皮膚痛覺減退，頸軟，四肢肌力肌張力正常，雙側巴氏征未引出。雙肺呼吸音粗，肺底散在干濕啰音。心率72次/分，律齊，無雜音，腹軟，肝脾未觸及，四肢無浮腫。實驗室檢查：白細胞(WBC)計數16.2×109/L，中性粒細胞百分比83.81% ，血小板(PLT)計數178×109/L；總膽紅素(TBIL)11.13 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)2.57 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)8.56 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)22 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)29 U/L，堿性磷酸酶(ALP)54 U/L；乙型肝炎五項檢查示乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎核心抗體(HBcAb)陽性，丙型肝炎抗體(Anti-HCV)陰性。HBV DNA定量為6×106IU/mL。肝臟超聲檢查：肝臟大小形態正常，被膜光整，實質回聲均，未見明顯異常。顱腦磁共振成像(MR)增強掃描示雙側額葉異常信號灶，考慮感染病變可能性大，副鼻竇炎。鼻竇CT掃描示雙側上頜竇、篩竇、蝶竇炎癥。腹部超聲檢查未見異常。

1.3 診療過程 入院后請耳鼻喉科會診，給予硬纖維鼻內鏡檢查見左鼻腔充血，中鼻甲、鼻中隔潰爛，表面灰色壞死物附著，取病變組織行病理檢查示組織內查見霉菌，考慮為曲霉菌可能性大。診斷為眶尖綜合征：鼻竇、顱內曲霉菌感染；2型糖尿病；亞急性腦梗塞。于3月27日始給予伏立康唑粉針200 mg 靜脈滴注、q12 h(首日劑量加倍)，重組人胰島素注射液10 u皮下注射、q6h，甘露醇注射液150 mL靜脈滴注、qd，注射用血栓通0.3 g靜脈滴注、qd，低分子肝素鈣4 100 u皮下注射、q12 h。用藥第13天(4月8日)肝功能檢查示ALT 56 U/L，AST 59 U/L，4月13日患者訴胃部不適，加用奧美拉唑抑酸治療。用藥第19天(4月14日)肝功能檢查示ALT 78 U/L，AST 79 U/L，兩次檢查除ALT、AST輕微升高外，其他未見異常?；颊卟∏橹饾u穩定，眼及面眶部疼痛減輕，血糖控制良好，于用藥第26天(4月21日)改為伏立康唑膠囊200 mg 口服、q12 h，序貫抗真菌。用藥第32天(4月27日)患者WBC計數10.6×109/L，中性粒細胞百分比75.8%，PLT計數210×109/L；TBIL 105.6 μmol/L，DBIL 64.7 μmol/L，IBIL 40.9 μmol/L，ALT 596 U/L，AST 909 U/L，ALP 178 U/L?；颊咦杂X眼及面眶部無疼痛，病情好轉，自動出院。患者出院后繼續口服伏立康唑3 d，5月1日患者出現意識模糊、答非所問、發呆等意識障礙，伴全身皮膚黃染，未診治，意識障礙持續加重。5月5日出現昏迷伴惡心嘔吐，再次入院，實驗室檢查示WBC計數15.1×109/L，中性粒細胞百分比81.4%，PLT計數356×109/L，TBIL 296 μmol/L，DBIL 150.2 μmol/L，IBIL 145.8 μmol/L，ALT 552 U/L，AST 649 U/L，ALP 113 U/L。凝血酶原時間(PT)33.4 s，PT活動度 23.85%，國際標準化比值(INR)2.67，血氨214 μmol/L。肝臟超聲檢查：肝臟形態正常，體積不大，肝包膜欠光整，肝內回聲光點增粗，回聲增強，腹腔內探及不規則液性暗區，測深徑3.4 cm。腹部CT平掃檢查：脾臟體積略增大，腹盆腔積液。診斷：急性肝衰竭。停用伏立康唑，給予保肝利膽、降血氨、補充凝血因子等對癥治療，入院第2天患者家屬放棄治療，自動出院。隨訪得知患者出院后第2天死亡。

2討論

本例患者入院時肝功能無明顯異常，靜脈滴注伏立康唑第12天和第19天肝功檢查示除ALT、AST輕微升高外，其他未見異常。繼續用藥第32天肝功檢查示ALT為參考值上限14.9倍，ALP值輕度升高，為參考值上限1.2倍，兩者比值>5，TBIL升高至105.6 μmol/L，用藥第35天，患者皮膚黃染明顯，膽紅素水平進行性升高，TBIL升高至296 μmol/L，>10倍參考值上限， PTA<40%，血氨明顯升高，有腹腔積液，符合急性肝衰竭診斷標準[3]，根據2015年版藥物性肝損傷診治指南[4]，該患者最后診斷：藥物性肝損傷；肝細胞損傷型，急性。肝損害因果關系評價表(RUCAM)評分6分(很可能)，嚴重程度4級。

伏立康唑引起急性肝衰竭的報道較少，蔡小軍等[5]報道1例患者應用伏立康唑后ALT從41 U/L升高至562 U/L，何翠瑤等[6]報道1例2個月患兒應用伏立康唑后ALT從36 U/L升高至761 U/L，TBil從1 μmol/L升高至132.3μmol/L，本例患者情況與之相似。

伏立康唑所致肝損傷可能與個體特異性有關，伏立康唑主要在肝臟通過細胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，其中CYP2C19是其主要代謝酶，但CYP2C19具有基因多態性，能使個體和種族間表現出不同的代謝能力，根據不同CYP2C19的基因型，可以將患者分為CYP2C19快代謝型、正常代謝型及慢代謝型[1,7]。李國棟等[8]報道一例CYP2C19慢代謝型患者使用伏立康唑后致肝損傷。如果患者本身為CYP2C19慢代謝型，可使伏立康唑蓄積致血藥濃度升高。另外若合并使用上述三種酶的底物、誘導劑或抑制劑均可影響伏立康唑的血藥濃度。該患者在4月13日曾聯合應用奧美拉唑治療10 d，奧美拉唑是CYP2C19抑制劑，同時還是CYP2C19和CYP3A4底物，兩者合用時，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高15%和41%，Boyd等[9]報道1例額葉曲霉菌患者，給予伏立康唑300 mg口服q8h(每日總劑量為13.5 mg/kg)同時口服40 mg奧美拉唑，使伏立康唑達到目標治療濃度(谷濃度達到1.5 mg/L)。需要指出的是報道中患者伏立康唑的給藥劑量要遠大于該病例的給藥劑量，與質子泵抑制劑聯合用藥后谷濃度也遠小于伏立康唑的中毒濃度(>5.5 mg/L)，張淑娟等[10]研究表明合并使用質子泵抑制劑在是否發生肝毒性方面比較差異無統計學意義。該患者4月23日停止使用奧美拉唑后，4月27日檢查示嚴重肝損傷，5月5日逐漸加重。由此推斷應用奧美拉唑導致伏立康唑發生肝衰竭的概率不確切，該患者既往有HBV攜帶史，盡管平時無明顯的肝損傷，但其肝臟儲備功能可能下降，導致伏立康唑代謝異常，出現嚴重的肝損傷。本病例的不足是未監測該患者的代謝基因類型以及伏立康唑的血藥濃度。

除以上藥物原因外，該患者有HBV攜帶史，盡管用藥前肝臟超聲及肝功能實驗室檢查未見異常，但患者HBV DNA定量為6×106IU/mL，對外來的可能損害肝功能的因素極其敏感，應用伏立康唑可能加速HBV的復制，啟動和激發機體的免疫反應，造成肝損傷，此時若加用抗病毒藥物可能會改善患者的預后狀態。此外，陳靜等[11]報道年齡≥50歲、女性是藥物性肝損傷的獨立危險因素。年齡≥50歲的患者的機體免疫力出現下降趨勢，新陳代謝水平有所減慢，導致藥物停留在體內的時間過長，進而出現肝損傷現象。該患者為女性，年齡為53歲，更易發展為急性肝衰竭，這可能與老年女性的肝臟組織修復能力受損更嚴重有關[12]。同時患者有糖尿病病史，并且在序貫口服伏立康唑膠囊5 d后出現嚴重肝功能異常，患者肝損傷的發生是否與其病史及給藥途徑相關，作者并未查閱到相關的文獻研究。本例患者在應用伏立康唑第13天和第19天時出現轉氨酶輕微升高，可在加強監測的基礎上繼續用藥，在第32天復查肝功能時已出現嚴重肝損傷，此時未及時停用藥物并采取相應的對癥處理措施，可能加重患者預后不佳的程度。本病例提示，對于既往有HBV攜帶史的女性患者，應用伏立康唑可能會加大肝功能受損的風險，因此，臨床醫生在用藥前應對患者的乙型肝炎病情作全面的評估，必要時加用抗病毒藥物。在使用伏立康唑的過程中，鑒于其藥代動力學個體差異較大[13-14]，尤其是與對肝藥酶 CYP2C19有抑制作用的藥物聯合使用時，應監測患者的代謝基因類型以及伏立康唑的血藥濃度[7，15]，密切監測患者的肝功能，一旦發現患者出現肝損傷癥狀和/或肝臟生化檢測異常，應及時停藥，并給予對癥治療。希望本病例能給臨床醫生予以警示，避免再次出現類似事件。同時，期待開展更多的伏立康唑肝毒性風險因素的研究，加強用藥知情同意管理，促使醫生和患者對藥物性肝損傷保持警覺。

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