銀杏葉提取物對神經系統疾病作用的研究進展

梁子紅　謝　鵬　朱潤秀　袁　軍　李自如　白順杰　胡晴川　沈　鵬

1)內蒙古自治區人民醫院神經內科，內蒙古 呼和浩特 010017　2)重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016

銀杏葉是銀杏(Ginkgo biloba L.)科植物枝葉經干燥處理而成，具有活血通絡、緩解疼痛的功效。可用于治療多種臨床常見疾病，且具有一定的保健、養生作用。銀杏葉提取物(Extract of Ginkgo biloba，EGB761)是從銀杏中分離提取出的物質，其主要活性成分為萜內酯類和黃酮類[1]。國內外大量研究已經證明，這些活性成分具有降低血脂、抑制谷氨酸的毒性、清除氧自由基、神經保護等生理作用[2]。

萜內酯類是銀杏的特有成分。目前，銀杏內酯包括八種萜內酯。銀杏內酯是二萜內酯A、B、C、J、K、L 、M(GinkgolideA、B、C、J、K、L、M) 和倍半萜內酯-白果內酯(Bilobalide)。銀杏二萜內酯是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的受體拮抗劑，具有降低血管的通透性、增加冠狀動脈供血量等作用。目前，銀杏二萜內酯葡胺注射液(含有GA 35%，GB 60%，GC 2%，GK 2%)已被臨床用來治療腦卒中等疾病。

黃酮類化合物包含雙黃酮、兒茶素、黃酮及黃酮苷[3]。目前經分離提取出的黃酮類化合物已達40種。具有抗癌、抗炎、抗氧化、降低血管脆性等藥理作用[4]。

1　改善腦功能及大腦認知表達能力

目前，已有研究表明，EGB761可通過改善腦血流量，加快腦內營養物質代謝，治療中樞神經系統損傷。其中的黃酮類成分可抗氧化，提高機體免疫力，改善患者的腦功能[5]。已有研究證實，長期服用EGB761的健康成年人，其認知和記憶力均可顯著增強[6]。

2　促智，延緩大腦衰老

研究表明，EGB761對人類及多種動物均有明顯的促智作用。這可能與其增強單胺類遞質系統以及膽堿能系統的功能有關[7]。吳禹等[8]證實，EGB761一方面可通過提高超氧化物歧化酶(SOD)和腦組織中谷胱苷肽過氧化物酶的活性，加快清除氧自由基，另一方面可降低丙二醛(MDA)和乙酰膽堿酯酶(AchE)的活性，抑制神經細胞的凋亡。EGB761已被證實可增加大腦皮質和海馬區域神經纖維的投射量，提高記憶功能。研究表明[9]，EGB761的抗氧化作用可抑制硝普鈉激活蛋白激酶C的活性，延緩大腦衰老。馬軼文等[10]發現，GB可以減少β-淀粉樣多肽(Aβ)的生成，可用來治療阿爾茨海默病。彭珊瑛等[11]也發現，GB可減少一氧化氮(NO)的生成，減少星形膠質細胞中白細胞介素6和細胞趨化因子mRNA 的生成，治療阿爾茨海默病。

3　神經保護作用

近年來研究發現，神經元、膠質細胞以及血管內皮之間相互聯系，相互影響，在神經血管單元的三維環境中去研究神經保護，可更為全面的探討神經損傷及相應的保護機制，尋找新的用藥靶點。大量基礎和臨床研究發現，銀杏提取液的神經保護是全方位的，包括作用靶點，表觀現象和細胞反應。

3.1作用靶點

3.1.1PAF拮抗：PAF在腦內分布廣泛，銀杏內酯發揮PAF受體拮抗的功能可多位點行使神經保護作用，例如抗炎，抗氧化和抗凋亡作用，具有可以預期的臨床預防和治療的價值[12]。

3.1.2絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路調節：當腦出現缺血/再灌注時，機體內相關的信號轉導通路將被相繼激活。其中，MAPK可將細胞外界的信號刺激傳遞到細胞核內。最新研究顯示銀杏內酯可通過阻斷p38磷酸化抑制血小板功能[13]，對人內皮細胞的保護機制可能與抑制活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)、低密度脂蛋白的內皮受體(Lectin-like Ox-LDL receptor 1，LOX-1)和磷酸化p38MAPK表達相關[14]。哮喘研究發現，GB新的抗炎通路也是通過抑制ERK/MARK信號通路發揮作用[15]。銀杏內酯保護PC12多巴胺神經元則通過激活p42/p44 MAPK通路[16]。因此，EGB761可通過參與腦缺血/再灌注損傷中MAPK信號傳導通路的調節過程，發揮神經保護的作用。

3.1.3其他可能靶點：銀杏內酯可參與離子平衡，神經生長因子的誘導過程等。銀杏內酯和GB可通過抗N-甲基-D-天冬氨酸受體，減少細胞鈣內流，延緩細胞死亡。EGB761還可以上調腦皮層神經生長因子以及星形膠質細胞中膠質細胞源性神經營養因子的生成[17]。近年來研究發現，谷氨酸(glutamate，Glu)在神經系統中的重要作用[18]。但內源性氨基酸的谷氨酸(Glu)的作用濃度一旦過量，則將表現出神經毒，可造成大鼠小腦神經元死亡，而加入EGB761可顯著降低Glu的神經毒性[19]。胡波等[20]發現，EGB761可平衡腦組織中興奮性、抑制性氨基酸的濃度，加快自由基的清除進程。ZHU等[21]也發現，EGB761可阻止Glu所致的小鼠神經細胞中Ca2+離子水平的升高，降低其神經毒性。此外，銀杏葉提取物還被證實可阻止Glu所致下丘腦中弓狀神經元細胞核面積的減少，進而起到保護神經元的作用[22]。

3.2表觀現象

3.2.1抗氧化作用：缺血再灌注損傷過程中會有大量的自由基和脂肪酸生成，可使細胞膜產生脂質過氧化。已有實驗證實：EGB761發揮保護心臟作用的機制是其可使羥自由基轉變為非自由基物質。銀杏內酯B能降低腦內缺血-再灌注后TNF-A、IL-1、BIL-6的含量，從而減輕腦損傷[23]。除了直接減少氧化產物外，EGB761還可以通過上調抗氧化酶活性穩定細胞氧化還原狀態[16]。如EGb761能增加小鼠海馬超氧化物歧化酶(SOD)的濃度和活性[17，24]。可降低腦組織中丙二醛(MDA)以及乳酸的濃度，增加SOD和谷胱甘肽(Glutataione，GSH)的活性[25]，從而減輕腦組織水腫，減小腦梗死的面積，改善神經功能。

另外，EGb761可使GSH合成的二個重要酶，即谷胱甘肽還原酶(glutathione reductase)和γ-谷氨酰-色氨酸合成酶(gamma-glutamylcysteinyl synthesis)活性增加[26]。但研究發現，GA缺乏清除過氧化物能力。在大鼠缺血再灌注損傷模型中，GK不僅能有效減少梗死體積和腦水腫，而且可以抗氧化，有效使血清和腦組織中MDA，NO，一氧化氮合酶(NOS)和SOD調節至正常狀態，降低神經元損傷[27]。EGb761還能減輕局灶性腦缺血大鼠腦內的氧化損傷及炎癥反應，縮小腦梗死的范圍和面積[28]。

3.2.2線粒體功能保護：呼吸鏈是氧化損傷的作用靶點，因此，線粒體的功能保護主要源于抗氧化。EGB761可減輕SH-SY5Y細胞beta-amyloid引起的線粒體異常，同時降低細胞內ROS形成[29]。這種效應限于GB。另外，用分離的PC12多巴胺神經元細胞，EGB761可上調線粒體NADH脫氫酶表達，減少線粒體四階段的呼吸及作用(stage 4 respiration)，后者對于線粒體氧化損傷至關重要[30]。EGB761線粒體功能保護作用還體現在動物體內。EGB761預防老齡鼠海馬細胞色素C活性，使線粒體ATP和GSH減少[31]。能減輕線粒體的腫脹，緩解腦水腫的程度，起到保護神經元的作用[32]。盡管有這些現象，但是EGB761引起線粒體抗氧化作用的機制仍待進一步研究。

3.2.3抗調亡作用：EGB761抗調亡的作用主要包括維持線粒體膜結構的完整性，降低JNK的活性，阻止細胞色素C的釋放，抑制調亡過程中caspase-3的啟動及其級聯反應，增加抗調亡蛋白的表達，抑制細胞調亡[31，33]。研究認為，Bilobalide、GB 和GK均可有效減輕胚胎神經元的調亡[34]，并發現GB可抑制JNK的激活，抑制caspase-3的啟動，干預乙醇誘導的細胞凋亡[35]。GK能抑制氧化產物的大量生成，干預細胞凋亡，發揮保護PC12神經元的作用[36]。此外，研究還發現，EGB761還可抑制β-淀粉樣多肽(Aβ)誘導的細胞調亡，且呈劑量依賴性[37]，可提高Aβ損傷海馬神經元的活力，降低神經元凋亡率[38]。能削弱過氧化氫和硫酸亞鐵誘導的氧化應激，發揮抑制細胞凋亡的功效[39]。

3.2.4抗炎作用：研究認為PAF參與了炎癥反應的細胞因子調節[40]。EGB761抑制IL-1誘導的趨化因子和iNOS/NO產生，引導c-JNK降解[41]，銀杏內酯和GB還可抑制脂多糖刺激的小膠質細胞TNF-α和IL-1b的產生[40]。 銀杏提取液GBE50可抑制NF-kB的釋放，參與調節p38 MAPK的信號通路，降低LPS刺激的小膠質細胞釋放炎性因子TNF-α和IL-1β[42]。研究認為銀杏提取液保護神經元，減少神經元死亡，一定程度上與抑制TLR-4、NF-ΚB、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，IL-1β和IL-6的產生與釋放有關[43]。SALEEM等[44]證實，EGb761可誘導血紅素加氧酶(HO)-1表達，從而對短暫性中動脈阻塞鼠的缺血-再灌注起到保護作用。TULSULKAR等[45]發現，EGb761可激活Nrf2/HO-1通路并上調血管內皮生長因子，可用來防止遲發性海馬神經元的壞死。LU等[46]也采用蛋白質組學的方法證實EGb761 可減輕由缺血-再灌注引起的血清蛋白表達降低。KOH等[47]利用蛋白質組學的方法發現，EGb761能對不同關鍵功能蛋白進行調控。GB可降低腦內TNF-α等的表達，緩解腦梗癥狀[48]。此外，GB可使小鼠皮層組織中RTP801 mRNA和促紅細胞生成素的表達顯著增加，降低腦水腫程度，延長常壓缺氧小鼠的存活時間[49]。還可促進海馬、側腦室等部位的神經功能恢復[50]。GK可干預細胞凋亡過程中多種蛋白的表達，發揮抗炎功效[51]。

3.2.5誘導神經細胞分化作用：EGb761可顯著提高小鼠海馬齒狀回的細胞增殖標志物與未成熟神經元標志物的表達[52]。李曉濤等[53]證實，EGb761可促進大鼠海馬神經干細胞(NSCs)的存活與增殖，促進NSCs向神經元樣細胞的方向分化。GB還被發現可促進胚胎大鼠腦神經元的發育[54]以及促進神經突觸的生長[55]。

3.3細胞反應

3.3.1內皮細胞：GB可抑制內皮細胞的炎癥反應，保護腦損傷[38]。銀杏提取葉對血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和缺氧損傷引起的人血管內皮細胞具有保護作用，可抑制基質金屬蛋白酶(matrix Metalloproteinases，MMPs)產生[56]。銀杏提取液還可通過調節LOX-1通路，抑制氧化應激反應，減少內皮細胞MMPs的形成[57]。EGB761也可抑制高糖引起的DNA氧化，從而保護血管內皮細胞[58]。GB能夠干預相關蛋白的激活，維持血管內皮細胞結構的完整性[59]。當然，也有研究顯示，銀杏提取液通過誘導HO-1行使血管的保護作用[60]。另外，銀杏提取的活性成分也可有效保護缺血再灌注引起的腦微血管損傷，減少MMP-9產生，調節皮層微血管內皮細胞的結構[61]。EGB761可抑制氧化低密度脂蛋白的活性，保護血管內皮細胞免于損傷[62]。EGB761通過抑制細胞內活性氧的形成，NF-κB和激活子蛋白-1的活化，減少細胞粘附分子的表達，抑制局部炎性反應[63]。總之，EGB761可以從多個方面保護內皮細胞完整性，保護血-腦屏障。銀杏提取液對血管有良好的保護作用，且本身并不影響血小板的功能。

3.3.2小膠質細胞：腦內小膠質細胞中存在大量的PAF受體。缺血可使小膠質細胞激活，產生大量的PAF，導致氧化應激和炎性反應，間接誘導神經細胞凋亡。EGB761可有效抑制小膠質細胞的激活及其炎性反應和氧化應激的過程，間接阻止小膠質細胞激活導致的神經細胞凋亡或變性[64]。

3.3.3神經元：腦缺血中PAF可增強腦細胞中線粒體膜的通透性，誘導線粒體腫脹和空泡化，可促進興奮性谷氨酸的釋放，誘導神經細胞的死亡。PAF可提高神經細胞內Ca2+的濃度，增強磷脂肌醇的代謝過程，促進興奮性神經遞質中炎性介質的釋放，干預細胞膜的功能。PAF與微粒體上的受體結合時可活化JNK和p38，增加神經元的變性，凋亡和壞死[65]。因此，EGB761作為PAF拮抗劑能夠有效拮抗腦缺血和組織型纖溶酶原激活劑引發的神經損傷。實驗表明，GB可誘導神經干細胞的定向分化，可用于脊髓損傷相關疾病的治療。可促進神經元中突起的生長以及突觸的形成[66]。王雪松等[67]發現，在大鼠急性脊髓損傷的動物模型中，GA能促進神經纖維的恢復，增強運動功能。陳紅輝等[68]發現，EGB761能提高老齡癡呆鼠腦組織中乙酰膽堿的水平，加強記憶力的鞏固與再現，改善癡呆鼠學習和記憶的功能[69]。

大量研究已經證實[70]，銀杏葉總黃酮具有擴血管，抗自由基及炎癥反應、抗腫瘤、緩解疼痛、降低血脂等作用。銀杏黃酮可促進腦淋巴引流阻滯中鼠腦組織HO-1的表達[71]。

4　銀杏葉提取物的毒副作用

銀杏葉提取物的毒副作用總發生率<1%。目前，國內外已有銀杏葉制劑-金納多導致頭痛、頭暈、皮膚反應、胃腸道不適、心悸、靜脈炎、失眠等不良反應的報道[72-74]，但及時停藥后這些不良反應多可自行緩解。此外還有與其他抗凝藥物配伍混用造成出血等情況等。隨著人們對銀杏葉制劑藥理和治療作用研究的深入，相信銀杏葉提取物會發揮越來越多的治療作用。

現有資料顯示銀杏內酯(包括GB和GK)通過多方面和多層次的作用影響神經血管單元。首先，銀杏內酯有特定的作用靶點-PAF拮抗；其次，大量研究證實可調節MAPK信號通路。通過特定的作用靶點可呈現不同的作用表現，如抗炎，抗氧化應激，抗神經細胞凋亡，保護血腦屏障等。最后，可改善神經血管單元局部的微環境，保護血管結構的完整性和維持神經元的活性。

[1]魯立穎.銀杏葉提取物防治神經系統疾病的研究進展[J].海峽藥學，2017，29(3)：103-104.

[2]張鵬飛，廖麗君，鄧禎，等.銀杏葉提取物的藥理作用及其臨床應用研究進展[J].遼寧中醫雜志，2017，44(2)：426-429.

[3]宣偉.黃酮類化合物的研究進展[J].中國林副特產，2017(1)：66-69.

[4]鄒麗秋，王彩霞，匡雪君，等.黃酮類化合物合成途徑及合成生物學研究進展[J].中國中藥雜志，2016，41(22)：4 124-4 128.

[5]ZHANG X Y，ZHOU D F，CAO L Y，et al.The effects of Ginkgo biloba extract added to haloperidol on peripheral T cell subsets in drug-free schizophrenia：a double-blind，placebo-controlled trial[J].Psyehophar-maeology，2006，188(1)：12-17.

[6]WESENES K A，WARD T，MCGINTY A，et al.The memory enhancing effects of a Ginkgo biloba/Panax ginseng combination in healthy middle-aged volunteers[J].Psyc hopharmaeology9(Berl)，2000，152(4)：353-361.

[7]邵海云，盛延良，李穎，等.銀杏提取物的藥理作用及臨床應用[J].首都醫藥，2007(8)：43-44.

[8]吳禹，李小鳳，余震，等.銀杏葉提取物對癡呆大鼠學習記憶能力的干預及機制研究[J].激光雜志，2009，30(6)：82-83.

[9]DAS A，SHNKER G，NATH C，et al.A comparative study in rodents of standardized extracts of Bacopa monniera and Ginkgo biloba：anticholinesterase and cognitive enchancing activities[J].Pharmacol Biolchem Behav，2002，73(4)：893-900.

[10]馬軼文，范英昌，姜希娟，等.銀杏內酯B對膽固醇和apoE4 共處理海馬神經元APP的影響[J].臨床與實驗病理學雜志，2010，26(3)：345-347.

[11]彭珊瑛，廖文輝，聶珍貴，等.銀杏內酯b對星形膠質細胞釋放NO、IL-6及趨化因子RANTES的影響[J].藥學學報，2010，45(9)：1 103-1 108.

[12]XIA S H，FANG D C.Pharmacological action and mechanisms of ginkgolide B[J].Chin Med J，2007，120(10)：922-928.

[13]LIU X，YAN Y，BAO L，et al.Ginkgolide B inhibits platelet release by blocking Syk and p38 MAPK phosphorylation in thrombin-stimulated platelets[J].Thromb Res，2014，134(15)：1 066-1 073.

[14]朱賢關，李忠東，王建昌，等.銀杏葉提取物對活化血小板刺激人冠狀動脈內皮細胞產生ROS以及表達LOX-1和磷酸p38MAPK的影響[J].中國老年學雜志，2012，32(2)：546-648.

[15]CHU X，CI X，HE J，et al.A novel anti-inflammatory role for ginkgolide B in asthma via inhibition of the ERK/MAPK signaling pathway[J].Molecules，2011，16(9)：7 634-7 648.

[16]LI Z，YA K，XIAO-MEI W，et al.Ginkgolides protect PC12 cells against hypoxia-induced injury by p42/p44 MAPK pathway-dependent upregulation of HIF-1alpha expression and HIF-1DNA-binding activity[J].J Cell Biochem.2008，103(2)：564-575.

[17]AHLEMEYER B，KRIEGLSTEIN J.Neuroprotective effects of Ginkgo biloba extract[J].Cell Mol Life Sci，2003，60(9)：1 779-1 792.

[18]賈建平.神經病學新進展[M].北京：人民衛生出版社，2003：207-221

[19]CHANDRASEKARAN K，MEHRABIAN Z，SPINNEWYN B，et al.Neuroprotective effects of bilobalide，a componenet of Ginkgo biloba extract(EGb761) in global brain ischemia and in excitotoxicity-induced neuronal death[J].Phamacopsychiatry，2003，36：89-94.

[20]胡波，孫圣剛，梅元武，等.銀杏葉提取物在大鼠腦缺血再灌注損傷中的保護作用[J].中國中西醫結合雜志，2003，23(6)：436-440.

[21]ZHU L，WU J，LIAO H，et al.Autagonistic effects of extract from leaves of ginkgo biloba on glutamate neurotoxicity[J].ZhongguoYao LiXue Bao，1997，18(4)：344-347.

[22]朱俐，吳娟.銀杏葉提取物對谷氨酸神經毒性的拮抗作用[J].中國藥理學報，1997，18(4)：345-347

[23]LIU Y G，LI F J，WANG J，et al.Effects of Ginkgolide B on inflammation induced by cerebral ischemia-reperfusion in rats[J].Zhong Yao Cai，2010，33(4)：578-580.

[24]BRIDI R，CROSSETTI F P，STEFFEN V M，et al.The antioxidant activity of standardized extract of Ginkgo biloba(EGb761) in rats[J].Phytother Res，2001，15(5)：449-451.

[25]陳家歡，黃仁彬，何萍，等.銀杏葉提取物對心臟血流動力學和冠脈流量的影響[J].廣西中醫學院學報，2002，5(1)：35-37.

[26]SASAKI K，HATTA S，WADA K，et al.Effects of extract of Ginkgo biloba leaves and its constituents on carcinogen-metabolizing enzyme activities and glutathione levels in mouse liver[J].Life Sci，2002，70(14)：1 657-1 667.

[27]MA S，YIN H，CHEN L，et al.Neuroprotective effect of ginkgolide K against acute ischemic stroke on middle cerebral ischemia occlusion in rats[J].J Nat Med，2012，66(1)：25-31.

[28]瞿鷹，楊柳，徐昉.銀杏葉提取物對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護作用[J].中國藥房，2010，21(43)：4 046-4 048.

[29]SHI C，ZHAO L，ZHU B，et al.Protective effects of Ginkgo biloba extract(EGb761) and its constituents quercetin and ginkgolide B against beta-amyloid peptide-induced toxicity in SH-SY5Y cells[J].Chem Biol Interact，2009，181(1)：115-123.

[30]TENDI E A，BOSETTI F，DASGUPTA S F，et al.Ginkgo biloba extracts EGb 761 and bilobalide increase NADH dehydrogenase mRNA level and mitochondrial respiratory control ratio in PC12 cells[J].Neurochem Res，2002，27(4)：319-323.

[31]SHI C，FANG L，YEW D T，et al.Ginkgo biloba extract EGb761 protects against mitochondrial dysfunction in platelets and hippocampi in ovariectomized rats[J].Platelets，2010，21(5)：53-59.

[32]王登科，張海宇，劉海洋，等.銀杏葉提取物對大鼠腦出血后神經元保護作用的研究[J].神經解剖學雜志，2011，27(3)：316-320.

[33]SHI C，ZHAO L，ZHU B，et al.Dosage effects of EGb761 on hydrogen peroxide-induced cell death in SH-SY5Y cells[J].Chem Biol Interact，2009，180(3)：389-397.

[34]AHLEMEYER B，M?WES A，KRIEGLSTEIN J.Inhibition of serum deprivation-and staurosporine-induced neuronal apoptosis by Ginkgo biloba extract and some of its constituents[J].Eur J Pharmacol，1999，367(3)：423-430.

[35]CHAN W H，HSUUW Y D.Dosage effects of ginkg-olide B on ethanol-induced cell death in human hepatoma G2 cells[J].Ann N Y Acad Sci，2007，1 095：388-398.

[36]MA S，LIU X，XUN Q，et al.Neuroprotective effect of Ginkgolide K against H2O2-induced PC12 cell cytotoxicity by ameliorating mitochondrial dysfunction and oxidative stress[J].Biol Pharm Bull，2014，37(2)：217-225.

[37]洪森榮，尹明華.銀杏葉提取物對缺血再灌注小鼠腦細胞凋亡的保護作用[J].中草藥，2007，38(12)：1 864-1867.

[38]張華軍，萬茜，徐天舒.銀杏葉提取物對 Aβ誘導神經毒性的保護作用[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17(2)：209-212.

[39]YAO Z，DRIEU K，PAPADOPOULOS V.The Ginkgo biloba extract EGB 761 rescues the PC12 neuronal cells from beta-amyloid-induced cell death by inhibiting the formation of beta-amyloid-derived diffusible neurotoxic ligands[J].Brain Res，2001，889(1/2)：181-190.

[40]MACLENNAN K M，DARLINGTON C L，SMITH P F.The CNS effects of Ginkgo biloba extracts and ginkgolide B[J].Prog Neurobiol，2002，67(3)：235-257.

[41]HO L J，HUNG L F，LIU F C，et al.Ginkgo biloba extract individually inhibits JNK activation and induces c-Jun degradation in human chondrocytes：potential therapeutics for osteoarthritis[J].PLoS One，2013，8(12)：e82 033.

[42]HE G Y，YUAN C G，HAO L，et al.GBE50 Attenua-tes Inflammatory Response by Inhibiting the p38 MAPK and NF-κB Pathways in LPS-Stimulated Microglial Cells[J].Evid Based Complement Alternat Med，2014，2014(3)：368 598.

[43]HU Y Y，HUANG M，DONG X Q，et al.Ginkgolide B reduces neuronal cell apoptosis in the hemorrhagic rat brain：possible involvement of Toll-like receptor 4/nuclear factor-kappa B pathway[J].J Ethnopharmacol，2011，137(3)：1 462-1 468.

[44]SALEEM S，ZHUANG H，BISWAL S，et al.Ginkgo biloba extract neuroprotective action is dependent on heme oxygenase 1 in ischemic reperfusion brain injury[J].Stroke，2008，39(12)：3 389-3 396.

[45]TULSULKAR J，SHAH Z A.Ginkgo biloba prevents transientglobal ischemia-induced delayed hippocampal neuronaldeath through antioxidant and anti-inflamma-tory mecha-nism[J].Neurochem Int，2012，62(2)：189-197.

[46]LU S，GUO X，ZHAO P.Effect of Ginkgo biloba extract 50 on immunity and antioxidant enzyme activities in ischemia reperfusion rats[J].Molecules，2011，16(11)：9 194-9 206.

[47]KOH P O.Identification of proteins differentially expressed in cerebral cortexes of Ginkgo biloba extract(EGb761)-treated rats in a middle cerebral artery occlusion model-a proteomics approach[J].Am J Chin Med，2011，39(2)：315-324.

[48]劉永剛，李芳君，王婧，等.銀杏內酯B對大鼠腦缺血-再灌注損傷炎癥反應的影響[J].中藥材，2010，33(4)：578-580.

[49]駱倩倩，楊俊霞，張曉敏，等.銀杏內酯B和低氧預適應對小鼠急性缺氧損傷的保護作用[J].中國應用生理學雜志，2009，25(3)：362-365.

[50]趙文杰，陳霽，唐民科，等.銀杏內酯B對大鼠大腦中動脈阻斷再灌注后神經發生的影響[J].中國藥理學通報，2009，25(7)：979-980.

[51]馬舒偉，張現濤，何盛江，等.銀杏葉內酯K對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用[J].中國藥學雜志，2011，46(13)：993-997.

[52]YOO D Y，NAM Y，KIM W，et al.Effects of Ginkgo biloba extract on promotion of neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus in C57BL/6 mice[J].J Vet Med Sci，2011，73(1)：71-76.

[53]李曉濤，路來金，李艷君，等.銀杏葉提取物對大鼠神經干細胞分化為神經元樣細胞的影響[J].中國老年學雜志，2010，30(14)：2 002-2 003.

[54]譚才宏，繆麗燕.銀杏內酯 b 對胚胎大鼠中腦神經元發育的影響[J].中國醫院藥學雜志，2011，31(12)：969-972.

[55]XU S L，CHOI R C，ZHU K Y，et al.Isorhamnetin，a flavonol aglycone from Ginkgo biloba L.，induces neuronal differentiation of cultured PC12 cells：potentiating the effect of nerve growth factor[J].Evid Based Complement Alternat Med，2012，2012(1)：278 273.

[56]HAN L，LI M.Protective effects of ginaton on vascular endothelial cells injured by angiotensin II and hypoxia in vitro[J].Vasc Endovascular Surg，2013，47(5)：368-373.

[57]TSAI K L，CHANG Y L，HUANG P H，et al.Ginkgo biloba extract inhibits oxidized low-density lipoprotein(oxLDL)-induced matrix metalloproteinase activation by the modulation of the lectin-like oxLDL receptor 1-regulated signaling pathway in human umbilical vein endothelial cells[J].J Vasc Surg，2016，63(1)：204-215.

[58]HE Y T，XING S S，GAO L，et al Ginkgo biloba attenuates oxidative DNA damage of human umbilical vein endothelial cells induced by intermittent high glucose[J].Pharmazie，2014，69(3)：203-207.

[59]ZHANG S，CHEN B，WU W，et al.Ginkgolide B reduces inflammatory protein expression in oxidized low-density lipoprotein-stimulated human vascular endothelial cells[J].J Cardiovasc Pharmacol，2011，57(6)：721-727.

[60]CHEN J S，HUANG P H，WANG C H，et al.Nrf-2 mediated heme oxygenase-1 expression，an antioxidant-independent mechanism，contributes to anti-atherogenesis and vascular protective effects of Ginkgo biloba extract[J].Atherosclerosis，2011，214(2)：301-309.

[61]ZHENG Y Q，LIU J X，LI X Z，et al.Effects and mechanism of Weinaokang on reperfusion-induced vascular injury to cerebral microvessels after global cerebral ischemia[J].Chin J Integr Med，2010，16(2)：145-150.

[62]PIERRE S V，LESNIK P，MOREAU M，et al.The standardized Ginkgo biloba extract Egb-761 protects vascular endothelium exposed to oxidized low density lipoproteins[J].Cell Mol Biol (Noisy-le-grand)，2008，54：OL1 032-OL1 042.

[63]CHEN J W，CHEN Y H，LIN F Y，et al.Ginkgo biloba extract inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced reactive oxygen species generation，transcription factor activation，and cell adhesion molecule expression in human aortic endothelial cells[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23(9)：1 559-1 566.

[64]TULSULKAR J，SHAH Z A.Ginkgo biloba prevents transient global ischemia-induced delayed hippocampal neuronal death through antioxidant and anti-inflammatory mechanism[J].Neurochem Int，2013，62(2)：189-197.

[65]COPS E J，SASHINDRANATH M，DAGLAS M，et al.Tissue-type plasminogen activator is an extracellular mediator of Purkinje cell damage and altered gait[J].Exp Neurol，2013，249(5)：8-19.

[66]王振宇，莫曉芬，蔣旭花，等.銀杏內酯B通過抑制視網膜神經節細胞凋亡促進其軸突生長[J].生理學報，2012(4)：417-424.

[67]王雪松，徐瑞生，孫亞文，等.銀杏內酯A在大鼠急性脊髓損傷后對神經修復的作用[J].江蘇醫藥，2013，39(19)：2 236-2 238

[68]陳紅輝，孫圣剛，劉安求，等.銀杏葉提取物改善學習記憶力障礙的實驗研究 [J].華中科技大學學報(醫學版)，2002，31(5)：518-521.

[69]鄒健，蔣曉燕，徐曉明.銀杏葉提取物 EGb761 神經保護作用研究進展[J].中草藥，2005，36 (11)：1 734-1 736.

[70]朱紅，高爾，王德偉，等.銀杏黃酮的藥學研究進展[J].食品與藥品，2005(2)：4-7.

[71]程子翠，劉偉，孫保亮，等.銀杏內酯、銀杏黃酮對腦淋巴阻滯后SAH大鼠腦組織HO-1表達的影響[J].中風與神經疾病學雜志，2011，28(3)：196-199.

[72]馮寧宇.金納多所致不良反應1例[J].西部醫學，2009，21(9)：1 639.

[73]郭曉英.金納多注射液致失眠1例[J].社區醫學雜志，2006，4(12)：43.

[74]王艷麗，楊曉萍.金納多注射液靜滴致靜脈炎[J].藥物不良反應雜志，2003，5(6)：416.