MELAS的研究進展

屈雪萍 白 蓉

鄭州大學第一附屬醫院神經內科，河南 鄭州 450052

線粒體腦肌病是一組由線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA(nucleus DNA，nDNA)缺陷，導致線粒體結構和功能障礙、ATP合成不足所致的多系統疾病[1]，主要累及中樞神經系統及肌肉，線粒體腦肌病主要包括：線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic academia and stroke-like episodes，MELAS)、慢性進行性眼外肌癱瘓(chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO)、Kearns-Sayre綜合征(KSS)等多種分型，其中MELAS是最常見的一種，容易被誤診為癲癇、腦炎及腦梗死等其他腦部疾病[2]。

1 MElAS綜合征的臨床表現

MELAS綜合征臨床上可見于青少年和成人，其發病年齡一般在45歲以下，以5～15歲最好發，女性多見[3]。肌病癥狀是MELAS綜合征的主要和常見癥狀，運動不耐受發生率可達93%[4]。和其他線粒體病一樣，MELAS也具有很大的臨床異質性，即使在同一個家系中也很少出現癥狀完全相同的患者。大多數患者早期發育正常，后來出現多系統受累的癥狀。國外有文獻報道，所有的線粒體病患者均可出現聽力下降[5]。

MELAS最常見的首發癥狀是抽搐、間斷性頭痛和嘔吐，或肌尤力、運動不耐受，伴有輕度肌肉萎縮或卒中樣發作、輕偏癱、偏盲、失語等，癥狀反復發作，逐漸出現智能下降甚至癡呆[6]，還有不明顯原因的眼外肌麻痹、視神經病、視網膜變性、感覺性神經性耳聾、周圍神經病等；肌肉損害：主要包括以近端為主的肌萎縮、肌無力、易疲勞和不能耐受運動、休息后好轉；其他系統表現：可有心臟傳導阻滯、心肌病、糖尿病[7]、身材矮小、甲減、腎病[8]、胃腸病(假性腸梗阻)[9]、白內障等。此外，我們觀察到兒童和成年人的臨床表現具有一定的區別。兒童患者最常見的的主要臨床癥狀依次是癲癇、肌無力、多毛、發作性頭痛伴嘔吐、智能發育遲緩以及身材矮小，而成年患者的主要癥狀依次是認知功能減退、言語障礙、頭痛、癲癇和精神癥狀。此外，部分兒童或者青少年起病的患者在發熱后出現腦病癥狀，易被誤診為腦炎。

2 MElAS綜合征的實驗室檢查

乳酸升高并非診斷線粒體病所必需，但血和腦脊液乳酸水平以及MRS乳酸峰的檢測對于臨床疑診MELAS的患者仍為一項重要的支持證據[10]。血乳酸運動試驗和丙酮酸水平升高，即分別在患者運動前、運動后即刻、運動后10 min后測血乳酸和丙酮酸值，MELAS患者在運動后，血乳酸水平升高，丙酮酸無變化，休息10 min后乳酸仍不能恢復到正常水平，且乳酸/丙酮酸的值大于正常(4～12)；正常情況下，運動10 min后兩者升高，休息10 min后應恢復到原來水平[11]。心電圖表現為P-R間期延長、不同程度的房室傳導阻滯；腦脊液乳酸水平升高。

3 MElAS綜合征的頭MRI表現

MELAS是最常見的母系遺傳的線粒體病，雖然具有明顯的臨床異質性和遺傳異質性，但其臨床影像學尚有相對特異的表現[12]。MELAS的頭MRI顯示卒中樣發作期在顳、頂、枕葉的大腦皮質以及皮質下白質出現長T2信號，呈層狀壞死，稱為“花邊征”或“飄帶征”，病灶可以動態變化，病灶經治療后可逐漸縮小甚至消失。部分患者出現基底核鈣化、腦萎縮和腦室擴大。和腦梗死不同之處在于：(1)病變與大血管分布區不一致，主要累及皮質和皮質下白質，而深部白質不受累；(2)病變沒有強化；(3)動態觀察顯示病變區可以變化甚至消失，而不像腦梗死那樣出現大片壞死改變。MRS可見高大乳酸雙峰，MRS可以提供更多的直接反映疾病代謝異常的信息，可以比常規MRI的DWI像更早顯示出線粒體代謝功能障礙[13]。病變過程中部分病灶組織壞死，出現鄰近腦室擴大或腦溝增寬、蜂窩狀液化等不可逆改變。對于腦白質的病變，不少學者認為[14-15]，當線粒體腦肌病有白質病變時，早期多侵犯較新的周圍白質即皮質下和側腦室三角區后部白質，而溶酶體或過氧化氫異常所導致的其他白質病變多侵犯較舊的中央白質，可能有一定的鑒別作用。

4 MElAS綜合征的病理表現

選擇中度受累的肌肉進行活體組織檢查(簡稱活檢)，冰凍酶組織化學染色，常規進行蘇木精一伊紅(HE)、改良Gomori三色(MGT)、四氮唑還原酶(NADH)、琥珀酸脫氫酶(SDH)、糖原(PAS)染色。可見肌纖維大小略不等，MGT可見破碎紅纖維，NADH染色可見部分氧化酶活性增高。

肌肉活檢病理檢查結果可見RRF或肌膜下多型性線粒體。病理結果主要特點：(1)MELAS患者的RRF可以呈細胞色素C氧化酶(COX)陽性或陰性；(2)在琥珀酸脫氫酶(SDH)染色時，可見SDH深染的小血管(strongly SDH reactive blood vessels，SSV)。肌肉活檢對線粒體病的診斷很有價值，尤其是改良的Gomori三色(mGT)、琥珀酸脫氫酶染色(SDH)和細胞色素C氧化酶(COX)這三種染色方法，對觀察線粒體非常重要。典型的改變是在mGT染色可見RRF，RRF可能是因為呼吸鏈功能缺損后，線粒體代償性增生的結果。但是應注意，RRF很少出現在mtDNA結構基因突變的患者(如LHON中)。

5 MElAS綜合征的基因檢測

線粒體腦肌病既可有mtDNA缺陷引起，也可由核DNA缺陷引起，前者為散發或母系遺傳，后者為散發或孟德爾遺傳。線粒體病變既可遺傳性發病，也可為后天獲得性[16]，線粒體基因突變位點：80%的MELAS患者是mtDNA A3243G位點基因突變[17]，15%由T3271C、A3252G突變。其他MELAS的點突變還包括tRNAVal、tRNAPhe、tRNALy、tRNAHis等基因上的10余個位點。

6 MElAS綜合征的診斷標準

青中年患者分別以“肢體無力”、“視物模糊”等類似腦梗死的癥狀為主訴反復住院治療，體型瘦小，體重低于標準體重，并出現相應的神經系統定位體征。但輔助檢查發現頭MRI出現與腦血管分布不一致的責任病灶，常規輔助化驗并沒有發現與心腦血管疾病有關的危險因素，通過血乳酸運動試驗陽性提示線粒體腦肌病中的MELAS。

MELAS綜合征相對常見，LIZUKA等[18]于2002年提出了MELAS綜合征的診斷標準：(1)臨床至少有1次卒中樣發作；(2)急性期在CT或MRI上可見與臨床表現相關的責任病灶；(3)腦脊液乳酸升高；(4)肌肉活檢MGT染色可見RRF、SDH染色可見強陽性血管；符合前3條為臨床診斷，4條均滿足可確診。另有學者提出將血乳酸升高作為診斷標準之一[19]。發現患者有線粒體腦肌病臨床表現，如卒中樣發作、癲癇、眼外肌麻痹及肌無力等，生化檢測、電生理、影像學檢查又提示相關病變時，應考慮MELAS的可能，確診需依靠骨骼肌活檢。目前，線粒體腦肌病的診斷標準仍存在較大的局限性，對于臨床上不符合典型線粒體病綜合征，且存在難以解釋的神經系統癥狀及診斷不明的多系統病變，尤其是反復發作的患者，應該提高警惕，避免漏診，及時篩查血清、腦脊液乳酸水平及研究影像學表現，如有線索，可進一步選擇個體化的診斷流程，如肌肉活檢、線粒體呼吸鏈復合物酶活性檢測或基因檢測。因此，線粒體腦肌病的診斷不能僅滿足于某種獨特的臨床綜合征如 MELAS，而應該進一步明確復合物缺陷類型和基因突變結果，這對于患者的遺傳咨詢及特異性地干預其代謝異常環節很有意義[20]。

7 MElAS綜合征的鑒別診斷

線粒體肌病主要與重癥肌無力、脂質沉積性肌病、多發性肌炎、肢帶型肌營養不良癥鑒別。線粒體腦肌病除了與上述疾病鑒別外，還應與多發性硬化、急性播散性腦脊髓炎、腦血管病、心肌病、肌陣攣癲癇、血管性癡呆等鑒別。但上述疾病的血中乳酸和丙酮酸水平不髙，肌肉活檢和線粒體生化功能測定可資鑒別。

8 MElAS綜合征的治療與預后

MElAS目前仍缺乏有效的治療方案，主要采取姑息對癥治療。主要可以給予大劑量維生素、輔酶Q10、艾地苯醌、三磷酸腺苷、丁苯酞、硫辛酸、肌苷左卡尼汀等雞尾酒療法和抗癲癇治療[21]，并予依達拉奉、神經節苷脂、丹紅等腦梗死的常規治療。有報道用硫辛酸(300 mg/d)+輔酶Q10(240 mg/d)+肌苷(3 g/d)治療可降低線粒體腦肌病患者血乳酸水平、氧化應激反應以及增加踝關節背屈力量[22]。對于丙酮酸羧化酶缺少的ME患者，高蛋白、高碳水化合物、低脂肪飲食可代償受損的糖異生，減少內源性毒物產生。MELAS患者病灶多在皮層，出現癲癇發作時，鑒于一些抗癲癇藥物具有線粒體毒性，會加重癲癇發作，應避免使用[23]。左乙拉西坦是較為有效的治療癲癇的藥物，且對線粒體功能無干擾作用，可作為線粒體腦肌病患者癲癇發作的一線藥物[24]。文獻表明，線粒體腦肌病伴肌陣攣發作的患者采用氯硝西泮治療效果可能更加[25]。

總之，MELAS并非罕見病，由于醫師對該病缺乏認識，常導致誤診及漏診，線粒體腦肌病臨床表現多樣，懷疑本病時可行血乳酸運動試驗，必要時行肌肉活檢，如發現RRF，可行基因檢查進一步明確屬線粒體腦疾病中的何種類型，盡早明確診斷并及時治療，改善患者預后。一般而言，發病早、癥狀多者預后較差；于成年發病、癥狀少者預后相對較好[26]。

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