CYP2C19基因多態性及氯吡格雷抵抗對策研究進展

宋慧群 吳洪亮 李丁亞 竇連偉 任 超 褚文政

青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院神經內科，山東 煙臺 264000

隨著人口老齡化不斷加劇，冠心病及缺血性腦卒中的發病率不斷上升，且有較高的致殘率及致死率，因此對其預防及治療尤為重要。曾有報道顯示，氯吡格雷在預防缺血性腦卒中方面較阿司匹林療效更好[1]。雖然氯吡格雷對許多患者安全有效，但個體之間的治療反應有很大差異[2]，這可能與氯吡格雷抵抗有關。在西方人群中，氯吡格雷抵抗出現的概率為5%～44%，而亞洲人群中為70%[3]。盡管氯吡格雷抵抗的機制尚未完全闡明，但已經確定了各種因素，包括外部和內部因素。外部因素包括患者依從性、藥物劑量和藥物相互作用等。內部因素包括基因多態性，其他血小板通路的激活以及二磷酸腺苷(ADP)釋放增加等[4]。而最為重要的因素是內部因素。目前多數學者認為CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗密切相關。CYP2C19具有多種變異等位基因，分為增強型、功能缺失型等位基因，其中功能缺失(loss of function，LOF)等位基因可使氯吡格雷活性代謝物產生較少[5]。并且CYP2C19變異體的等位基因頻率具有種族差異性[2]，有研究表明，白人攜帶LOF等位基因率為30%，黑人攜帶率為40%，東亞人為55%。許多研究[3，6-9]都表明亞洲人與非洲人或白種人相比，攜帶CYP2C19 LOF等位基因的概率較高，因此研究亞洲人CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗尤為重要。該文就氯吡格雷抵抗的CYP2C19基因多態性及抵抗對策進行簡要綜述。

1 氯吡格雷抗血小板作用機制及藥物代謝特點

氯吡格雷是一種噻吩吡啶類P2Y12-ADP受體拮抗劑，在缺血性心腦血管疾病的治療中發揮了重要作用。活性形式的氯吡格雷不可逆地與二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12結合，抑制ADP，從而阻斷血管損傷部位糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的活化，從而發揮不可逆的血小板抑制作用[10]。

氯吡格雷是一種需要在肝臟系統中進行生物轉化的前體藥物[11]。被腸吸收的氯吡格雷大部分(85%)被酯酶水解轉化為失活的羧酸衍生物，其余的(15%)通過肝細胞色素P450(CYP450)進行代謝并轉化成中間代謝物2-氧氯吡格雷[3]。其生物活化途徑復雜，由多種基因參與，CYP2C19已被證實是氯吡格雷活化過程中比較關鍵的因素[12]。且有證據表明，CYP2C19(44.9%)有助于轉化成2-氧氯吡格雷，CYP2C19(20%)有助于形成活性硫醇代謝物。因此，CYP2C19 在氯吡格雷活化所需的氧化步驟中均是占優勢[13]，而其他同工酶作用較小[2]。

2 CYP2C19基因多態性

CYP2C19是一種高度多態酶[14]，編碼CYP2C19的基因位于染色體10q24上，具有已知的25余種變異等位基因[5]，故CYP2C19具有基因多態性。CYP2C19基因的主要等位基因是*1、*2、*3和*17[6]。CYP2C19 *1等位基因是野生型等位基因，顯示出完全的酶活性。 CYP2C19*2和CYP2C19 * 3是最常見的功能缺失(LOF)等位基因，其產生的氯吡格雷的活性代謝物量較低，常為臨床研究位點。POPULAR實驗表明CYP2C19*2、*3與血小板高反應性相關[11]，CYP2C19 *17是一種增強型(GOF)等位基因[15]。根據LOF等位基因的數目將CYP2C19基因分為快代謝型(EM)：CYP2C19*1/*1、CYP2C19*1/*17；中間代謝型(IM)：CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3；慢代謝型(PM)：CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3[16]。

3 CYP2C19基因多態性與氯吡格雷治療反應的關系

CYP2C19基因多態性是氯吡格雷代謝不佳的可能原因，可導致氯吡格雷抵抗[17]。目前CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗的研究多在心血管疾病進行，在腦梗死患者中研究較少。

在心血管疾病方面，MEGA等[18]的薈萃分析顯示：受試者中，攜帶LOF等位基因者支架內血栓形成風險和主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發生率顯著增加。HOLMES等[19]的Meta分析也顯示了同樣的結論，但受試者接受PCI的比例較低。HARMSZE等[20]人也描述了LOF等位基因攜帶者在PCI后發生支架血栓形成的風險增加。MEGA等在健康受試者中測試CYP基因變體與氯吡格雷活性代謝物的血漿濃度和血小板抑制的關聯。他們發現，至少攜帶一個CYP2C19 LOF等位基因的人群氯吡格雷活性代謝物顯著降低[3]，與該作者的薈萃分析結果一致。另外一項薈萃分析中22項研究共涉及25 564例接受氯吡格雷治療的冠心病患者，發現LOF攜帶者要比非攜帶者發生MACE的風險高，且亞洲人發生的風險要比西方人高[9]。然而張藍寧等[21]Meta分析顯示：對于CYP2C19*2攜帶者與非攜帶者經過氯吡格雷治療后，二者抗血小板聚集療效無顯著差異。鮑爾、霍姆斯等[3]人發表的系統評價和薈萃分析沒有顯示CYP2C19基因型和心血管事件之間的任何顯著關聯。

在腦血管疾病方面，國內WANG研究[22]基因亞組結果顯示，CYP2C19 LOF等位基因攜帶者與氯吡格雷治療急性缺血性卒中/TIA的療效下降相關。HAN等[23]人的觀察性研究發現CYP2C19 LOF等位基因與腦卒中患者的HPR顯著相關，這與心血管疾病患者獲得的結果一致。且研究表明氯吡格雷治療的缺血性卒中患者的HPR與較差的臨床結局之間存在顯著的統計學相關性。JIA等[24]人對急性缺血性卒中的患者通過NHISS、mRs評分隨訪3個月、6個月，發現未攜帶CYP2C19等位缺失基因的患者抗血小板作用好，回歸分析顯示CYP2C19是氯吡格雷抵抗的獨立預測因子。認為CYP2C19基因型對腦卒中患者氯吡格雷反應和預后有顯著影響。JIONG等[25]研究發現接受氯吡格雷治療的韓國急性腦卒中患者的CYP2C19基因型與卒中復發顯著相關，SPS3試驗[26]也得出了類似結果。一項針對625例中國缺血性卒中患者的研究發現，CYP2C19 LOF等位基因攜帶者隨后發生血管事件的風險高于非攜帶者[27]。在QIU等[28]對接受氯吡格雷治療的缺血性卒中CYP2C19 LOF等位基因攜帶者進行6個月隨訪，并與非攜帶者相比，發現其預后不良風險增加3.01倍。在一項研究中[29]也觀察到了類似的結果。一項對259例中國缺血性卒中患者的研究，通過 mRS量表評定功能結局，發現CYP2C19 LOF等位基因攜帶者的功能結局較差[24]。綜合以上研究，不難發現缺血性腦卒中CYP2C19 LOF等位基因攜帶者經過氯吡格雷治療后療效不佳。

4 氯吡格雷抵抗的臨床對策

4．1 調整氯吡格雷劑量

眾所周知，600 mg負荷劑量的氯吡格雷在2 h達到最大血小板抑制，而300 mg劑量卻需6 h[30]。這為我們解決氯吡格雷抵抗提供了一個較好的思路。目前有許多研究提示可通過增加氯吡格雷劑量來增加抗血小板聚集療效。ELEVATE-TIMI-56試驗對穩定型心血管疾病患者進行研究，發現CYP2C19 *2雜合子患者氯吡格雷每日維持劑量增加三倍，可獲得與非攜帶者標準劑量相似的結果，但對于 CYP2C19 *2純合子，在相同的高劑量下沒有類似的反應[31]。ROSSI等[32]通過對攜帶CYP2C19*2等位基因的心血管疾病患者進行氯吡格雷加量至150 mg治療30 d，發現對血小板功能有影響，PRU平均降低(但慢代謝患者PRU值未發生變化)，并導致HPR降低，且氯吡格雷的代謝物平均水平高于每日75 mg的治療。然而也有研究得出了相反的結論，ZHANG等[21]對10 960例PCI患者的19項研究進行了Meta分析，分析顯示，對于CYP2C19*2攜帶者給予氯吡格雷首劑600/900 mg，或者給予維持劑量150 mg后，CYP2C19*2攜帶者的抗血小板聚集療效并未改善。當然增加氯吡格雷劑量，所帶來的出血風險也不容忽視。

4．2 加用其他抗血小板藥物

在氯吡格雷治療的基礎上聯合應用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、阿司匹林、西洛他唑、雙嘧達莫等。SUH等[33]研究比較了阿司匹林聯合氯吡格雷 75 mg/d與阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷 75 mg/d的療效，顯示加用西洛他唑可改善氯吡格雷的抗血小板效果。BATH等[34]的研究對缺血性卒中或短暫性腦缺血發作48 h內患者進行研究，比較75 mg阿司匹林、75 mg氯吡格雷以及200 mg雙嘧達莫，2次/d，或基于指南的抗血小板治療，發現對于新發腦缺血患者，三聯抗血小板強化治療不能降低卒中復發風險，反而導致出血事件的頻率和嚴重程度增加。

4．3 新型P2Y12受體拮抗劑的使用

目前第3代P2Y12受體拮抗劑包括替格瑞洛、普拉格雷、坎格雷洛等。TRITON-TIMI 38[35]研究發現：普拉格雷較氯吡格雷標準治療能顯著降低MACE和腦卒中的發生。替格瑞洛具有起效快、不受個體基因型影響、與血小板結合可逆的特點。在2018國際卒中大會(ISC)報告了一項研究[36]，共納入675例急性輕型卒中或短暫性缺血發作患者，在發病21 d內2組患者均給予阿司匹林(100 mg qd)的基礎上，比較替格瑞洛(負荷劑量 180 mg，之后90 mg bid)和氯吡格雷(負荷劑量300 mg，之后75 mg qd)在減少第90天血小板高反應(定義為P2Y12反應單位>208)終點上的差異。預設的次要終點包括卒中(缺血性及出血性)復發，聯合血管事件、PLATO定義出血、顱內出血及血管源性死亡。得出結論：與氯吡格雷聯合阿司匹林相比，使用替格瑞洛聯合阿司匹林治療急性輕型卒中或短暫性腦缺血發作患者，血小板高反應性的發生率更低，尤其在攜帶CYP2C19功能缺失等位基因患者中。但替格瑞洛需要每天服用2次，會降低患者的依從性[37]。其最常見的不良反應是出血、呼吸短促和心動過緩的風險也相對較高，也值得考慮[38]。

5 總結與展望

氯吡格雷是最常用的抗血小板藥之一，通常被推薦為缺血性卒中的主要治療和二級預防指南[23]對缺血性腦血管病的治療效果明顯，但個體之間的治療反應有很大差異，部分患者存在氯吡格雷抵抗的現象，應引起臨床醫師的重視。ACC/AHA指南推薦CYP2C19的藥物基因組學檢測，以更好地為患者個體化藥物劑量，以便從另一種策略中獲得最大益處[4]。有研究比較常規雙抗治療與CYP2C 19基因檢測指導的個體化抗血小板的臨床療效，發現通過CYP2C19基因檢測指導的個體抗血小板治療顯著降低了MACE的發生率，且近期的出血率無增加[38]。因此在未來的治療過程中通過CYP2C19基因檢測制訂個體化的抗血小板治療方案是可行的，目前CYP2C19基因多態性影響氯吡格雷反應和心血管疾病的臨床結局研究較多，而與缺血性腦卒中關系的研究較少，我們希望通過調查CYP2C19多態性對氯吡格雷治療的缺血性腦卒中患者血小板反應性和臨床預后的影響，獲取大數據，為個體化、精準化醫療模式的推廣奠定堅實的基礎。