急性腦梗死再灌注治療后顱內出血分型的研究進展

喻琬童 吳川杰 吉訓明

首都醫科大學宣武醫院 1)神經內科 2)神經外科，北京 100053

急性缺血性腦卒中早期治療的關鍵在于通過靜脈溶栓或機械取栓等方法盡早使閉塞的血管恢復再通，挽救缺血半暗帶[1]。靜脈溶栓后血管再通率可達40%，機械取栓的血管再通率在80%以上，再灌注可使患者預后得到明顯改善[2]。顱內出血是再灌注治療后嚴重并發癥之一，靜脈溶栓后其發生率可超過20%，機械取栓后其發生率接近50%[3]。不同類型顱內出血的治療及預后不盡相同，因此，對再灌注治療后的顱內出血進行分型尤為重要。

1 再灌注治療后顱內出血的定義

再灌注治療后顱內出血最早由FISHER和ADAMS[4]提出，是指在腦梗死后缺血區恢復血流灌注時發生的繼發性腦出血，是缺血區由單純缺血狀態向出血轉變的病理生理過程。顱內出血通常發生于再灌注治療后24～36 h，以快速進展的血腫為特征，嚴重者可使腦損傷加重，增加病死率[5]。LINDLEY等[6]研究顯示，不同程度顱內出血的發生率為0～85%，嚴重者可致病情急性惡化甚至死亡。根據是否伴神經功能惡化，顱內出血分為癥狀性顱內出血(symptomatic intracerebral hematomas，SICH)和無癥狀性顱內出血(asymptomatic intracerebral hematomas，aSICH)。aSICH的發生率為9.9%，其對患者的不良預后有一定的影響[7]。但一項評價亭扎肝素應用于急性缺血性卒中的研究(包括1 484名急性缺血性腦卒中患者的隨機雙盲對照試驗)顯示，aSICH并不影響患者3個月或6個月時的轉歸[8]。導致患者預后不良的主要是SICH，缺血性腦卒中發作6 h內靜脈溶栓治療(重組織組性纖溶酶原激活劑)后SICH的發生率為8.8%～15.4%，其致死率為25～53%，缺血性腦卒中發作3 h內靜脈溶栓治療后SICH的發生率為2.4～9.9%，其致死率為9.4～47%[5]，機械取栓后SICH的發生率為8.1%[9]。

2 再灌注治療后腦出血分型的研究歷史

1990年，PESSIN等[10]將腦梗死后出血轉化分為梗死后出血和腦實質血腫，前者是指在梗死區內的點狀或小片狀出血；后者是指在梗死區內具有占位效應，可破壞并取代腦組織的出血。1994年，LEVY等[11]在一項關于靜脈溶栓的影像學研究中首次使用了SICH的概念，即影像學顯示有顱內出血且伴神經功能惡化。該定義將急性缺血性腦卒中再灌注治療后的顱內出血與臨床癥狀進行聯系，改變了對再灌注治療后顱內出血的認識。歐洲急性卒中協作研究(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS)Ⅰ采用了PESSIN等[10]提出的腦出血分型，將靜脈溶栓后的腦出血分為梗死后出血和腦實質血腫，并依據CT的影像學表現，每型又分為2個亞型，以評估缺血性腦卒中后CT檢查發現的顱內出血與臨床的相關性。梗死后出血-1型定義為梗死區邊緣的小出血點，而梗死后出血-2型則代表梗死區內的小片狀出血，但無占位效應；腦實質血腫-1型定義為出血不超過梗死面積的30%且具有輕度占位效應，腦實質血腫-2型定義為出血占梗死體積的30%以上且具有顯著的占位效應[12]。ECASSⅠ未依據癥狀對顱內出血進行分型，但有研究表明，顱內出血中的腦實質血腫-2型與3個月病死率(OR=18，95%CI8.05～40.1)及神經功能惡化(OR=32.3；95%CI13.4～77.7)相關[13]。

1995年，美國國立神經病與卒中研究院(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)的研究中，根據是否伴臨床可觀察到的神經功能惡化，研究者將再通治療后顱內出血分為SICH和aSICH，并將既往CT掃描未見出血但出現了可疑出血癥狀或神經功能下降定義為SICH[14]。1998年，ECASSⅡ沿用了ECASSⅠ研究的分型，但將腦實質血腫-2型定義為血腫體積超過梗死區的30%，且伴明顯占位效應，或伴任何梗死灶以外的出血病變，包括腦室出血和蛛網膜下腔出血[15]。該研究重新定義了SICH，即CT掃描所見的任何部位腦出血(由CT評估小組進行盲法評估)并伴臨床惡化或提示臨床惡化的不良事件(如困倦、輕度偏癱等程度增加)，或美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分增加至少4分。2007年，靜脈溶栓治療的安全性監測研究將SICH定義為靜脈溶栓治療后22～36 h發生腦實質血腫-2型腦出血，且伴NIHSS評分增加4分；或導致死亡的腦出血[16]。2008年，ECASS Ⅲ將SICH定義為任何與臨床癥狀惡化相關的顱內出血，如NIHSS評分增加4分以上，或導致死亡，并提出顱內出血是神經功能惡化的主要原因[17]。2012年，國際卒中試驗-3采用的SICH定義為：治療后7 d內發生了明確的腦實質血腫或明顯的出血轉化，且癥狀顯著惡化，如顱內出血導致卒中再發等[18]。

以上分類方法均是在各個研究中為了評價血管再通的治療效果而出現的，因此，不同的研究中分類的方法不同，對于再灌注后顱內出血這一并發癥一直以來并沒有專門統一的標準。2015年，研究人員在以往的分型基礎上，為急性缺血性腦卒中再灌注治療后顱內出血制定了正式分型標準——海德堡分型(Heidelberg Classification，HBC)。該分型包括單純依據影像學特征的標準，其中1～3型分別為出血轉化、局限于梗死區域的腦實質出血、梗死區域外腦實質出血或顱內-顱外出血。1型又分為3個亞型，其中1a、1b、1c分別對應既往分型的梗死后出血-1、梗死后出血-2、腦實質血腫-1；3型又分為4個亞型，3a定義為遠離梗死灶的實質性血腫，3b定義為腦室內出血，3c定義為蛛網膜下腔出血，3d定義為硬膜下出血。HBC提出，NIHSS評分增加≥4分或NIHSS中單項評分增加≥2分表明神經功能狀態的變化，可能與長期不良預后有關。因此，建議再灌注治療后至少5 d內，應每天對患者進行密切的NIHSS評分評估。NIHSS評分每增加≥4分或單項≥2分，則需行頭部CT或MRI檢查[19]。

3 不同分型的比較

目前，顱內出血尚無統一的分型標準，大多數研究采用NINDS、ECASS Ⅲ和靜脈溶栓治療的安全性監測研究標準。由于各臨床試驗對SICH的定義不盡相同，所以，研究顯示的SICH發生率存在較大差異[5]。一項對985例接受Ⅳ溶栓治療的缺血性卒中患者的研究顯示，以靜脈溶栓治療的安全性監測研究為標準，SICH的發生率為2.1%；以ECASSⅢ為標準，SICH的發生率為7.0%；以NINDS為標準，SICH的發生率為9.4%[20]。國際卒中試驗-3中，SICH的絕對風險為6.8%[21]。由此可見，NINDS對SICH的定義過于寬泛，可能將部分并未致神經功能惡化者歸為SICH[22-24]，并且NINDS未對靜脈溶栓后顱內出血進行詳細的影像學分型[14]。采用ECASS Ⅲ和靜脈溶栓治療的安全性監測研究標準對SICH的定義可更好地識別與臨床結果改變相關的出血。此外，在針對機械取栓的隨機臨床試驗研究中，對SICH并無統一的定義，而機械取栓的風險之一是導管或導絲損傷血管所致的蛛網膜下腔出血，對該類出血尚無明確歸類[25-28]。

一項采用ECASS Ⅲ和HBC對768例患者進行了影像學與預后關系的研究，結果顯示，156例存在不同類型的顱內出血，HBC可判讀全部顱內出血病例(100%)并進行分類，其中SICH占18.6%(29/156)；ECASS Ⅲ分型僅診斷出顱內出血101例(64.7%)，其中SICH占27.7%(28/101)。在所有治療后的患者中，采用HBC和ECASS Ⅲ診斷出的SICH分別為3.8%(29/768)和3.7%(28/768)[29]。由此可見，HBC進行顱內出血的判斷可減少漏診，在增加顱內出血診出率的同時并未增加SICH的診出率，避免將無臨床惡化的病例診斷為SICH。

4 結論

對再灌注治療后顱內出血進行分型可以及時準確地采取治療，并有助于研究出血轉化的發病機制和危險因素，在早期對急性腦梗死患者進行風險預測。HBC綜合了以往的分型標準，較全面考慮了腦出血的診斷要點，在診斷上將癥狀與影像學緊密結合，其對解剖的描述更加精確，細化了分型。為顱內出血的癥狀提供了一個正式的分類方法，可在不同的試驗和護理環境中應用。

HBC是從一系列顱內出血分型標準中發展而來，結合近年來對急性腦梗死血管再通治療后腦出血的最新研究，是目前最為規范的分型和報告標準。按照這一統一的分型標準，不僅可以減少腦出血的誤診和漏診，還能夠對不同卒中治療中心和不同研究進行橫向對比和合并分析。但也應認識到，隨著對再灌注治療后腦出血的臨床標準和發病機制認識的進一步深入，HBC也會進一步不斷發展和完善，從而更好地為臨床工作和患者服務。