丙戊酸對男性性激素與生殖功能影響的研究進(jìn)展

王曉銀， 李仕文， 陳 艷綜述， 趙珊珊審校

癲癇是一種常見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂性疾病，藥物治療是其主要治療方法，約60%～70%的癲癇患者可通過藥物控制發(fā)作。丙戊酸(valproic acid，VPA)是一種廣譜抗癲癇藥物，可有效控制多種類型的癲癇發(fā)作，特別是全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作和失神發(fā)作[1]。此外，VPA還可作為情緒穩(wěn)定劑應(yīng)用于雙向情感障礙、精神分裂癥和人格障礙等的治療[2]。VPA的副反應(yīng)除胃腸道反應(yīng)、肝功異常、體重增加、震顫和嗜睡等外[3]，研究發(fā)現(xiàn)VPA可影響女性癲癇患者的中樞及外周激素水平，引發(fā)高雄激素血癥、月經(jīng)紊亂、卵巢早衰和多囊卵巢綜合征等生殖內(nèi)分泌功能障礙性疾病[2]。VPA是否會影響男性癲癇患者的生殖內(nèi)分泌功能目前還存在爭議。有研究認(rèn)為癲癇本身可引起男性生殖功能障礙[4]，還有研究認(rèn)為VPA可通過改變體內(nèi)的激素水平影響生殖功能和性功能[3,5],但具體的激素改變和相關(guān)作用機(jī)制尚不十分清楚。因此，本文將通過闡述VPA在體內(nèi)的代謝途徑，相關(guān)代謝酶的基因多態(tài)性對其代謝的影響，并分別從細(xì)胞學(xué)、動物及人體實(shí)驗(yàn)3方面就VPA對男性激素水平和生殖功能的影響進(jìn)行綜述。

1 VPA的代謝

1.1 VPA的體內(nèi)代謝 VPA的體內(nèi)藥代動力學(xué)復(fù)雜，已有研究證實(shí)VPA通過3條代謝途徑排出體外[2]：(1)葡萄糖醛酸化途徑：肝細(xì)胞產(chǎn)生的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(diphosphates glucuronosyltransferase，UGT)是VPA的Ⅱ相代謝酶，約50%的VPA經(jīng)UGT及其他相關(guān)酶催化結(jié)合一分子尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基(UDPGA)形成水溶性高的葡萄糖醛酸丙戊酸，經(jīng)腎臟過濾隨尿液排出[6]。(2)線粒體途徑：VPA是一種短鏈脂肪酸，約40%的VPA經(jīng)肉毒堿介導(dǎo)穿過線粒體膜，經(jīng)內(nèi)源性途徑在線粒體內(nèi)進(jìn)行氧化代謝。(3)剩余約10%的VPA由細(xì)胞色素P450(CYP)代謝產(chǎn)生生物活性物質(zhì)2-丙基-4-戊烯酸(4-ene-VPA)進(jìn)入線粒體后，通過β氧化途徑進(jìn)一步完成代謝[7]。

1.2 藥物代謝酶基因多態(tài)性對VPA代謝的影響 VPA在體內(nèi)的有效血藥濃度波動范圍較大(50～100 mg/L)，個體差異大，不同個體使用丙戊酸發(fā)生不良反應(yīng)的可能性也不同。目前研究證明除年齡、性別、體重、肝腎功能、合并用藥、疾病的異制性、營養(yǎng)代謝狀態(tài)和是否吸煙等因素外，基因多態(tài)性也在VPA的代謝過程中發(fā)揮了舉足輕重的作用[6]。

1.2.1 UGT基因多態(tài)性對VPA代謝的影響 既往有研究發(fā)現(xiàn)人類肝臟的UGT1A6和UGT1A9基因存在個體差異，可導(dǎo)致重要的生理學(xué)和藥理學(xué)反應(yīng)，體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)均已確定上述基因的多態(tài)性與個體間存在的葡萄糖醛酸化差異有關(guān)[2]。在中國人群中，UGT1A6基因密碼區(qū)有3個最常見的單核苷酸T19G、A541G和A552C，具有多態(tài)性。也有研究發(fā)現(xiàn)除UGT1A6外，UGT1A3及UGT2B7的基因多態(tài)性也可顯著影響自身的轉(zhuǎn)錄及酶活性，引起藥物體內(nèi)反應(yīng)的個體差異及疾病易感性，且相比于CYP450的基因多態(tài)性，UGT的表達(dá)差異對VPA的血藥濃度影響更大，發(fā)生副作用的可能性也更大[6,8]。

1.2.2 CYP450基因多態(tài)性對VPA代謝的影響 盡管CYP途徑在成人VPA的代謝途徑中所占比例較小，但隨著對CYP的深入研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)酶存在基因多態(tài)性，且這些基因多態(tài)性的突變可通過改變酶活性造成藥物反應(yīng)的個體差異性并改變疾病發(fā)生的易感性。CYP在中國人群中的突變頻率較高，與此相關(guān)的基因突變包括：CYP2A6*4、CYP2A6*6、CYP2B6*6、CYP2C9*3、CYP2C9*13、CYP2C19*2和CYP2C19*3，與非攜帶者相比，上述等位基因攜帶者在服用相同劑量的VPA的血藥濃度較高，但其相關(guān)的毒性副作用還需進(jìn)一步明確[8]。

1.3 個體化給藥 考慮到VPA代謝酶(UGT和CYP450)的基因多態(tài)性及其對VPA代謝的影響，有研究認(rèn)為在有條件的情況下，醫(yī)生應(yīng)該對患者進(jìn)行群體化藥動學(xué)指導(dǎo)下的個體化給藥。目前國內(nèi)外已將該方法應(yīng)用于VPA的治療，結(jié)合患者體內(nèi)代謝相關(guān)的酶的基因多態(tài)性，定量探討影響其藥動學(xué)參數(shù)的因素，預(yù)測VPA血藥濃度，實(shí)現(xiàn)個體化給藥[8]。

2 男性生殖內(nèi)分泌功能障礙

迄今為止，VPA對男性激素水平改變和生殖功能的影響尚不明確，近年來一些研究者分別在基礎(chǔ)及臨床研究中對此進(jìn)行了相關(guān)探索。

2.1 基礎(chǔ)研究 體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VPA可以在不引起激素改變的情況下直接影響精子的活性，Death等對酵母的類固醇受體-β-半乳糖苷酶的研究發(fā)現(xiàn)治療劑量的VPA對雄激素受體和黃體激素受體有非甾體類封閉作用，而對雌激素受體無作用，得出VPA具有抗雄激素和抗黃體激素的作用的結(jié)論[9]。Krogenaes等通過對山羊的研究發(fā)現(xiàn)VPA可引起體重增加，睪丸直徑減小，使血清促黃體生成素(LH)和睪酮水平明顯下降，青春期出現(xiàn)延遲和精子DNA破壞率增加，但對卵泡刺激素(FSH)暫未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的含量改變[10]。其他對狗和大鼠的研究也得出了類似結(jié)論：VPA可直接作用于睪丸，引起男性精子生成減少、異形率增加、活性下降，睪丸體積減小，性功能及生殖功能障礙[3]。

2.2 臨床研究

2.2.1 VPA可引起體內(nèi)LH及FSH的降低 在人類男性體內(nèi)，LH、FSH作為男性內(nèi)分泌生殖功能的重要激素發(fā)揮著不可替代的作用。由垂體分泌的LH與Leydig細(xì)胞上的LH受體結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶促進(jìn)睪酮的生物合成。FSH與Sertoli細(xì)胞上的FSH受體結(jié)合形成雄激素結(jié)合蛋白與輸精管上的睪酮結(jié)合促進(jìn)精子形成。其中睪酮是男性最重要的雄激素，在維持性功能和性欲方面起著重要作用[11]。因此，LH、FSH和睪酮水平的下降可影響精子發(fā)生和精子成熟，引起睪丸萎縮和性功能下降[12]。有研究認(rèn)為VPA可通過抑制腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)轉(zhuǎn)氨酶，減慢腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的代謝轉(zhuǎn)化，增加GABA的合成而增強(qiáng)其抑制作用[13]。GABA濃度的增加可反饋性抑制LH和FSH的釋放。此外，GABA能神經(jīng)元還可通過直接調(diào)節(jié)去甲腎上腺素的水平，或激活下丘腦-垂體-睪丸(hypothalamic-pituitary-testicular，HPT)軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)，降低LH和FSH血清水平[14]。

2.2.2 VPA可引起體內(nèi)脫氫異雄酮硫酸鹽的升高 此外，有研究顯示激活HPT軸可引起脫氫異雄酮硫酸鹽(DHEAS)和雄烯二酮的增高。DHEAS是雄烯二酮的前體物質(zhì)，代表了高雄激素負(fù)荷，可轉(zhuǎn)化為睪酮、二氫睪酮和雄烯二酮，雄烯二酮是一種雄激素，通過轉(zhuǎn)化為睪酮和二氫睪酮發(fā)揮作用[15]。

2.2.3 VPA對體內(nèi)性激素結(jié)合球蛋白的影響 性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)可與睪酮、二氫睪酮等雄激素結(jié)合，參與其轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)節(jié)活性激素的水平、促進(jìn)精子發(fā)生。VPA對SHBG含量的影響目前尚存在爭議。多個觀察性研究發(fā)現(xiàn)與正常人相比，接受VPA的男性患者SHBG值明顯增高[12]。Rattya等對21名男性癲癇患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其SHBG值與正常人相似，無明顯變化[16]，而Roste等對16名癲癇患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其血清值較正常人明顯下降[17]。有研究認(rèn)為盡管VPA無肝酶誘導(dǎo)作用，但與正常健康人群相比接受VPA治療的癲癇患者肝臟對SHBG的代謝明顯增加，使SHBG水平下降[2]。因此，VPA對SHBG的確切作用還有待進(jìn)一步的探索。

2.2.4 VPA對體內(nèi)睪酮的影響 對接受VPA治療的男性癲癇患者進(jìn)行觀察性研究發(fā)現(xiàn)其睪酮水平均較健康正常人下降，但目前尚不明確，此外，癲癇患者睪酮水平的改變還受癲癇本身的影響。研究發(fā)現(xiàn)與健康正常人相比癲癇患者的活性睪酮水平隨年齡的增加而下降的現(xiàn)象發(fā)生的更早[18]，而有些特殊類型的癲癇如顳葉癲癇可引起血清睪酮水平下降。Bauer等對成功完成癲癇手術(shù)的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其血清總睪酮和游離睪酮水平較前明顯增高，可能與術(shù)后癲癇放電減少有關(guān)[2]。不同研究顯示的睪酮的不同改變可能與VPA的用藥時間、患者的年齡、種族與研究納入的樣本量均有關(guān)系，具體改變及作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究加以證實(shí)[16,17]。

3 小結(jié)與展望

VPA治療可通過影響男性性激素的分泌從而引起男性癲癇患者生殖內(nèi)分泌功能障礙。VPA對各種性激素的確切影響和引起生殖內(nèi)分泌功能障礙的作用機(jī)制還需要高質(zhì)量大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)針對不同種族人群進(jìn)行進(jìn)一步的研究。VPA現(xiàn)作為廣譜的一線抗癲癇藥仍廣泛地應(yīng)用于廣大癲癇患者，其療程較長，激素水平改變和生殖功能的副作用會對育齡期患者產(chǎn)生較嚴(yán)重的不良后果。但有研究表明VPA治療后引起的激素改變是可逆的，甚至在治療數(shù)年之后仍然可以在停藥后得以恢復(fù)[19]。因此，將VPA應(yīng)用于男性癲癇患者時需要采用個體化的給藥方式，嚴(yán)密監(jiān)測患者性功能和生殖功能的改變，并觀察出現(xiàn)的功能障礙是否與VPA治療有關(guān)，若存在明顯的相關(guān)性，需要及時調(diào)整VPA用量或改用其他AED繼續(xù)治療。