經顱超聲評價帕金森病伴發抑郁的研究進展

張永方， 徐 雯， 劉雪嬌綜述， 白 晶審校

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢平衡障礙等運動癥狀以及以包括抑郁、焦慮、睡眠障礙、精神癥狀等非運動癥狀為主要特征的神經系統變性疾病，目前帕金森病診斷主要依據是患者的臨床癥狀、體征以及對左旋多巴等治療的反應性，尤其在發病早期尚缺乏特異的生物學診斷指標。相對于運動癥狀而言，目前認為非運動癥狀對帕金森病患者的生活質量影響更大，其中抑郁是帕金森病的常見的非運動癥狀之一，約40%～50%的帕金森病患者存在抑郁癥狀，研究表明帕金森病伴發抑郁(Parkinson’s disease with depression,PDD)患者治療效果更差，自殺率增加，給家庭和社會帶來嚴重的負擔。但因抑郁與PD癥狀可以相互重疊，且PD患者面部表情少，情感表達少，導致其抑郁情緒較易被忽略，不能得到及時的治療。經顱超聲(transcranial sonography,TCS)是一種無創、便攜、廉價的診斷技術，自1995年Becker[1]等首次將TCS技術應用于帕金森病患者，發現中腦黑質(substantia nigra,SN)回聲增強以來，從此開始了TCS在帕金森病診斷中的系列研究。近年來研究發現TCS能夠發現抑郁患者中存在中縫核(brainstem raphe,BR)回聲異常，成為早期帕金森病并發抑郁重要的輔助診斷及鑒別診斷工具。本文綜述了帕金森病伴發抑郁的相關發病機制及帕金森病合并抑郁患者的TCS神經影像學特點。

1 帕金森病抑郁的發病機制

帕金森病伴發抑郁有別于原發性抑郁癥，是PD患者功能障礙的重要原因之一。帕金森病伴發抑郁的確切機制未完全清楚，目前較為認可的是反應性因素和內源性因素共同作用的結果。前者是指因慢性致殘性疾病繼發的社會心理反應，后者是指疾病本身解剖結構改變、神經遞質系統異常、遺傳因素、炎癥與應激反應。

1.1 社會心理因素 帕金森病抑郁是一種復雜性抑郁，有人認為PD患者出現抑郁是對疾病的一種反應性表現，帕金森病作為一種慢性、致殘性疾病，其癥狀會隨著病程的延長而逐漸進展，患者對疾病進展和進行性殘疾殘生恐懼，這種長時間的心理壓力可能會導致患者心因反應性抑郁。另外患者在疾病過程中獲得的社會支持在疾病過程中扮演著重要角色，利用漢密爾頓抑郁量表、社會支持量表對中國121例PD患者中研究發現，PD的抑郁與疾病嚴重程度、社會支持水平顯著相關[2]。然而有研究表明與其他慢性致殘性疾病患者(糖尿病、骨關節炎等)比較，PD患者更易發生抑郁，說明PD伴發抑郁有其特殊的生理學基礎[3]。

1.2 神經解剖結構改變 腦干中縫核是指位于延髓、腦橋和中腦的正中縫及附近網狀結構的一系列神經核團的總稱，在大腦中5-羥色胺能神經元胞體主要集中在腦干中縫核。PD患者的尸檢中發現PD伴發抑郁患者的中縫核中5-羥色胺神經元的數量減少[4]。研究者利用3T磁共振成像對PD患者灰質體積與抑郁進行了相關性研究，他們發現抑郁量表評分與海馬體積存在顯著負相關，表明海馬體積縮小可能是PDD發生發展的因素之一[5]。

1.3 遺傳因素 PD患者的一級親屬中抑郁的發生率更高，表明PDD可能與家族易感性有關[6]。Srivastava[7]等對于早發型PD患者未患病的家屬中研究發現，發生PARK2突變的家屬其抑郁癥狀評分比沒有發生突變的家屬評分更高。Lim[8]等在PD小鼠中發現LRRK2、G2019S是一種常見的PD相關的基因突變，并且導致了5-HT1受體的異常調節，這表明LRRK2、G2019S可能是PDD的發病機制之一。但是目前尚未發現PDD具體的基因位點、突變方式，這有待于進一步研究。

1.4 神經遞質系統異常 現有研究發現PD除涉及多巴胺(DA)能系統之外，還涉及多個神經遞質系統，如去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿能系統(Ach)等，這些神經遞質參與情緒的調節，其改變與PDD的發生、發展密切相關。

1.4.1 DA系統 PD的特征性病理改變是黑質多巴胺能神經元變性及神經元內路易小體形成，導致紋狀體內多巴胺顯著減少。DA是參與情感活動的一種重要神經遞質之一，其含量的降低可引起快感缺失、情感淡漠以及意志活動減少。正電子發射電子顯像(PET)研究顯示，PDD患者的紋狀體和邊緣系統的多巴胺水平降低[9]。值得注意的是中腦邊緣系統的多巴胺能D3受體參與情緒和行為的調控，且DA在PDD中的致病作用已被臨床藥物試驗證實。普拉克索作為多巴胺受體的激動劑，對D3具有高度的親和力，在PDD的治療效果要好于5-HT再攝取劑類抗抑郁藥[10]。

1.4.2 5-HT系統 5-HT是調節情緒的重要神經遞質，病理研究發現腦干中縫核路易小體的出現時間明顯早于中腦黑質，部分患者的抑郁癥狀先于運動癥狀出現，與病理改變順序相符，而腦內5-HT能神經元主要存在于腦干中縫核。PDD患者中縫核的5-HT能神經元丟失更多，5-HT的水平與抑郁嚴重程度存在相關性[11]。在活體病例對照研究中發現在無5-HT藥物影響下，與健康對照組相比，PD患者腦脊液中5-HT和5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)濃度顯著降低，另外還發現老年癡呆患者腦脊液中5-HT和5-HIAA濃度也顯著降低，這表明5-HT能系統損傷可能是突觸核蛋白介導的神經系統變性疾病的原因之一[12]。

1.4.3 NE系統 NE神經元主要起源于藍斑，發出的纖維與額葉皮質及邊緣系統相互聯系進而參與對情緒的調節。PET 研究發現，伴有抑郁的PD患者較無抑郁患者其NE水平減少更明顯，且與非抑郁患者相比，PDD患者腦脊液中NE代謝產物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇含量減少，進一步支持PDD與NE減少有關[9]。

1.5 炎癥、應激因素 近年來，體內外研究試驗表明腎素-血管緊張素系統(RAS)在腦內具有促進氧化應激、促進炎癥反應的作用，可以導致DA能細胞死亡的啟動或加劇，在PD的發生發展中發揮著重要作用[13]。張國平[14]等也發現與健康對照組相比，PD患者血清中血管緊張素Ⅱ(ANG Ⅱ)水平顯著降低，且與抑郁和焦慮水平呈負相關。研究者還發現PDD患者存在小膠質細胞和星形膠質細胞過度活化，過度活化的神經膠質細胞會導致促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6等表達的升高而參與到抑郁的發生發展過程[15]。

2 TCS對PD的診斷價值

TCS是一種無創、便攜、廉價的診斷技術，可以用于測量第三腦室的寬度、黑質回聲強度、腦深部刺激(DBS)術后電極位置的管理。Becker[1]等人第一次應用TCS對PD患者進行檢查中發現SN回聲增強是PD患者顯著的超聲特征，TCS在PD診斷中的作用得到越來越多的重視并隨著研究的不斷的深入已經發展成為PD疾病診斷中的一種重要輔助檢查工具，并在2013年被歐洲神經病學聯盟納入PD的診斷指南，在國內也被中華醫學會納入PD的診斷指南之一。應用經顱多普勒超聲探頭，在平行于耳框線的軸線上進行掃描，可以看到中腦呈相對均致的蝴蝶形低回聲，并可以看到中央細線樣強回聲即為中腦中縫核，四周環繞的強回聲區為腳間池，以及同側的SN核和紅核。

90%的PD患者SN回聲存在異常，而健康人群中只有10%的人群存在SN回聲異常[16]。一項前瞻性研究顯示，存在SN高回聲的人群在未來3 y內和5 y內進展為PD的幾率是不伴有SN高回聲的17.4倍和20.1倍[17]。SN高回聲的確切機制尚不明確，PD患者和動物模型研究表明SN高回聲主要是由于鐵在SN的聚集，鐵被認為是促發黑質神經元氧化應激甚至死亡的主要原因之一。SN高回聲具有穩定性，大型多中心研究表明SN高回聲與疾病的嚴重程度無相關性，且在隨訪過程中發現與病程也無關，證明SN高回聲是PD的特征性標志，而不是疾病分期和嚴重程度的進展標志[18]。

3 PDD患者的TCS影像學特點

自Becker等研究發現單向抑郁癥患者的腦干中縫核回聲信號有改變以來，關于中縫核的研究備受關注。抑郁是PD常見的非運動癥狀之一，自TCS可以探測腦干中縫核回聲變化，從此開啟了利用TCS檢查研究PDD與TCS下中腦中縫核、黑質回聲等相關性的研究。

Zhang[19]等人和王才善[20]等人利用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale)以及PD的診斷標準將受試者分為4組：PD伴發抑郁組、PD不伴抑郁組、單純抑郁組以及健康對照組，利用TCS分別探查受試者的中腦黑質、中腦中縫核、第三腦室寬度，他們發現四組間第三腦室寬度差異無統計學意義，PD伴發抑郁組和PD不伴抑郁組黑質回聲陽性率(黑質回聲Ⅰ級和Ⅱ級視為陰性，黑質回聲強度≥Ⅲ級視為陽性)明顯高于單純抑郁組和健康對照組。更為重要的是，他們以紅核回聲為標準，將BR回聲分為中縫核回聲正常(回聲連續、強度等同于紅核)、中縫核回聲異常(回聲減低、中斷、消失)，PD伴發抑郁組和單純抑郁組中縫核回聲異常率明顯高于PD不伴抑郁組和健康對照組，并且將PD伴發抑郁組和單純抑郁組依據抑郁程度分別分為輕度、中度、重度抑郁3個亞組，但是3個亞組之間中縫核回聲未見明顯差異。

Toomsoo[21]等人同樣發現了中縫核回聲異常與帕金森病抑郁有關，他們以紅核回聲為標準將BR回聲分為III度(Ⅰ度：BR不可見;Ⅱ度：BR部分可見;Ⅲ度：正常BR回聲與紅核一致且連續)，利用貝克抑郁量表(Beck Depression Inevntory，BDI)以及PD的診斷標準將受試者分為3組：PD伴發抑郁組、PD不伴抑郁組以及健康對照組，他們同樣發現PD伴發抑郁組不正常的BR回聲(Ⅰ度和Ⅱ度)比例顯著高于健康對照組及PD不伴發抑郁組，且不正常的BR回聲表現為回聲減低，進一步支持了BR的形態學改變與帕金森病抑郁的發病機制有關。

但Bouwmans[22]等人對126名PD患者的研究中并沒有發現SN、BR回聲變化以及第三腦室寬度與帕金森病抑郁的相關性。分析造成研究結果差異的可能原因有：(1)BR的分級標準不同：目前常用的分級標準有3種：4分法[①BR回聲消失；②BR回聲中斷；③BR回聲連續但低于紅核；④BR回聲與紅核一致且連續]，3分法[①BR回聲消失或中斷；②BR回聲減低但連續；③BR回聲與紅核一致且連續]，2分法[①BR回聲減低、中斷或消失；②BR回聲連續]；(2)使用抑郁評分量表不盡相同；(3)研究樣本不相同。以上原因可能是研究結果不盡相同的主要原因，未來需要大樣本、多種抑郁量表的相關性統計分析。

4 總 結

帕金森病合并抑郁癥狀較為常見，其發病機制也未明確，臨床研究發現藥物治療具有一定療效，但應注意其不良反應、藥物相互作用等。早期發現并采取相應治療措施能很大程度的改善患者的生活質量及預后。TCS作為一種無創、廉價的診斷技術，利用TCS觀察患者SN、BR改變是PD及PDD診治的一種簡單、易行且具有潛力的臨床工具。但是TCS下SN、BR改變與帕金森病抑郁的相關性還待進一步研究并探索更有效的治療方法，同時應給予PD患者更多的心理關注和社會支持。