肝X受體與慢性腦缺血認知功能障礙關系的研究進展

彭 灣， 張建東綜述， 肖 海審校

慢性腦缺血是由多種因素引起的腦組織血供長期低灌注，導致腦功能衰退，從而引起認知功能障礙，是臨床上常見的腦損傷之一。大量研究表明，慢性腦缺血是各種腦血管疾病的主要原因，其參與了血管性癡呆、阿爾茲海默病和腦梗死等多種認知障礙性疾病的發生發展過程。

肝X受體(Liver X receptors,LXRs)是核受體轉錄因子超家族的成員，以調節脂質代謝、維持穩態而聞名。近年來隨著對LXRs結構及生物學特性的研究，人們發現它在缺血性腦損傷中具有重要作用，與神經系統疾病的關系亦逐漸成為研究的熱點，可能是治療腦血管疾病的一個重要靶點。

有研究表明LXRs的激活促進神經發生從而改善慢性腦灌注不足引起的認知障礙[1]。慢性腦缺血所致認知功能障礙的發病機制不甚清楚，現就近年來LXRs與慢性腦缺血認知功能障礙的研究進展綜述如下。

1 LXRs的概述

1.1 LXRs的分型、分布及結構 LXRs最初從人的肝臟中分離而得，是核受體超家族的一員，屬于配體激活的轉錄因子。LXRs具有兩種亞型-LXRα(NRIH3)和LXRβ(NRIH2)，LXRα主要在脂質代謝旺盛的細胞中顯著表達，如肝細胞、腸細胞、巨噬細胞和脂肪細胞等，而LXRβ在全身各組織廣泛表達。尤其在中樞神經系統(CNS)中表達豐富[2]。人的LXRα基因位于11號染色體上(11p11.2)，LXRβ基因則位于19號染色體(19q13.3)。

LXRs具有典型的核受體結構，含有4個結構域：(1)氨基末端激活結構域，其主要功能是募集配體非依賴性共激活因子；(2)含有兩個鋅指的DNA結合結構域；(3)鉸鏈結構域，在不存在配體的情況下與共抑制因子和具有疏水性配體結合的多功能羧基末端結構域；(4)二聚化和募集共激活因子所需的反式激活結構域。

1.2 LXRs的激活和轉錄特點 LXRs作為配體激活的核受體，其配體可分為內源性配體和人工合成配體，內源性配體主要是氧甾醇，如24(S)-羥基膽固醇、22(R)-羥基膽固醇、24(S),25-環氧膽固醇、27-羥基膽固醇及其代謝產物膽甾酸，人工合成配體包括T0901317、GW3965及LXR-623等[3]。LXRs可與配體直接結合，控制轉錄和代謝過程。在LXRs激活的過程中，LXRs與視黃醛X受體(retinoid X receptor,RXR)形成異二聚體，LXRs/RXR異二聚體通過與靶基因中即肝X受體反應元件(liver X receptors response element,LXRE)的特定核苷酸序列結合，從而調節靶基因轉錄[4]。

LXRE是由靶基因DNA中4個核苷酸(DR4)隔開的核心序列50’-AGGTCA-30’直接重復組成。在配體缺乏時，LXRs/RXR異二聚體與共抑制因子結合抑制轉錄；激動劑與LXRs的結合導致羧基末端結構域的修飾，從而使共抑制因子釋放并啟動基因表達[5]。LXRs作為抗炎轉錄因子，可以通過反式阻抑來調節促炎基因的轉錄。即LXRs與配體結合后，使其小泛素相關修飾物化，促進和輔阻遏物的相互作用，防止核受體輔阻遏子(nuclear co-repressor,NCOR)復合物與NF-κB解離，從而阻斷促炎基因的轉錄[6]。

LXRs具有多種生物學特性，在肝臟和腸道內源性LXRs激活后調節脂質代謝[7]。活化的LXRs還可以誘導胰島素的分泌從而調節葡萄糖代謝[8]。此外，LXRs在腦中具有調節細胞免疫和抗炎活性的作用。Paterniti等[9]研究發現LXRs激動劑T0901317能夠調節帕金森病(PD)小鼠模型中的神經炎癥通路，增加小鼠的運動功能。此外，LXRs激動劑可通過抑制NF-κB、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、環氧合酶-2(COX-2)以及促炎細胞因子的活性來減輕炎癥反應[10]。近些年研究發現LXRs對突觸可塑性、神經發生及海馬齒狀回發育至關重要，與學習記憶和認知障礙密切相關[1,11]。LXRs在神經系統疾病發病機制中的研究已逐漸成為一個新的熱點。

2 LXRs與學習記憶的關系

海馬作為調節學習和記憶的重要神經中樞，海馬齒狀回顆粒神經元分化成熟后最終整合到顆粒細胞層參與海馬的學習記憶等認知功能[12]。LXRβ可通過Notch1信號通路調控海馬齒狀回神經元的發育，促進齒狀回顆粒神經元的分化與成熟。此外，LXRs還可通過促進海馬的神經發生來增強學習記憶能力，從而抑制神經發生導致的認知功能障礙[13]。Peng等[14]研究發現LXRs激動劑GW3965能逆轉大鼠慢性不可預知性刺激(chronic unpredictable stress,CUS)抑制的海馬神經發生，同時發現在LXRβ敲除大鼠中海馬的神經發生減少。長時程增強(LTP)是突觸可塑性的重要表現形式，是學習和記憶的基礎。LXRs能抑制β淀粉樣蛋白誘導的海馬腦片LTP異常，從而改善學習記憶障礙[15]。此外，有研究發現姜黃素可能通過上調LXRs的表達使海馬CA1區神經元凋亡減少進而起到腦缺血的保護作用[16]。由此可見，LXRs在參與改善認知功能的作用中扮演了非常重要的角色。

3 LXRs在慢性腦缺血致認知功能障礙中的作用

目前慢性腦缺血致認知功能障礙的病理生理機制尚不明確統一。有研究表明慢性腦缺血后引發氧化應激、能量代謝障礙、神經炎癥反應、細胞凋亡、突觸結構異常及中樞膽堿能和單胺能神經遞質系統功能障礙等一系列的病理生理變化，可能導致大腦高級神經功能受損，從而引發認知功能障礙[17]。而LXRs在CNS的表達與神經保護密切相關。

3.1 調節突觸可塑性 突觸可塑性是學習和記憶的細胞學基礎。在慢性腦缺血中突觸可塑性發生異常改變，從而導致海馬樹突萎縮及興奮性突觸減少，進而發生學習記憶受損等認知功能障礙。LXRs激動劑GW3965使慢性腦缺血小鼠模型谷氨酸離子型受體表達升高，通過調節突觸可塑性進而改善了慢性腦灌注不足導致的學習記憶障礙。Chen等[18]在小鼠腦缺血模型中發現，給予LXRs激動劑T0901317治療的小鼠提高了突觸可塑性和促進軸突再生。有學者研究比較P14野生小鼠與LXRβ敲除小鼠海馬齒狀回顆粒神經元樹突棘的密度，發現LXRβ缺失導致海馬齒狀回顆粒神經元樹突棘較野生小鼠顯著減少。海馬齒狀回顆粒神經元的樹突棘是形成興奮性突觸的結構基礎，這與學習記憶息息相關[19]。

3.2 調節神經發生 神經發生是神經干細胞增殖、分化、發育，形成新的神經元的過程。慢性腦缺血引起神經元凋亡、神經發生減少的病理變化損害了大鼠空間學習和記憶能力[20]。因此，促進新神經元的產生對治療慢性腦缺血導致的認知功能障礙具有非常重要的作用。Sun等[1]證明慢性腦灌注不足小鼠海馬中LXRβ的表達下降，GW3965作為LXRβ的合成激動劑，通過促進小鼠齒狀回中的神經元存活和神經干細胞增殖，改善了小鼠的學習和記憶障礙。此外，LXRβ還可以通過激活PI3K/Akt信號通路，從而參與慢性腦缺血期間的神經發生。有研究表明LXRs激動劑GW3965和LXR623可以通過MEK/ERK途徑刺激神經干細胞(NPCs)的增殖[21]。而海馬神經發生可通過刺激NPCs產生新神經元直接調控或通過改變體內海馬微環境間接調控[22]。可見LXRs可能是調控海馬神經發生的重要分子，從而影響學習記憶等認知功能。

3.3 抑制炎癥反應 炎癥是缺血性腦損傷的病理生理反應，其導致神經元損傷和神經功能惡化，抗炎亦成為其治療的有效方法之一。LXRs作為抗炎轉錄因子，在免疫應答、細胞凋亡等過程發揮重要作用。Wu等[23]研究發現T0901317對LXRs的激活減少了腦損傷后的功能缺陷和減弱了神經炎癥，此外，T0901317還減少了培養的小膠質細胞中p38、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信號傳導的激活。Sironi等[24]研究也表明在大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)大鼠模型中，LXRs的激活可有效阻斷缺血誘導的腦損傷，顯著改善細胞毒性水腫，還可通過抑制神經炎癥和促進MCAO大鼠血管內皮生長因子表達來減少梗死面積。LXRs活化后減少了腦缺血大鼠模型的腦梗死面積及神經學評分，可能與減少iNOS、COX-2及MMP-9等炎癥介質的表達和通過反式阻抑機制抑制NF-κB的轉錄活性有關[25,26]。LXRs活化可能成為一種減少缺血性腦損傷的新方法，對腦損傷導致的認知功能障礙具有一定的改善作用。

4 LXRs作為慢性腦缺血認知功能障礙治療的潛在靶點

慢性腦缺血認知功能障礙的治療主要是保護神經、改善受損神經細胞的功能。已有研究證明大腦中LXRs在神經元發育中具有非常重要的作用[27,28]。LXRβ可控制大腦皮質中膠質細胞過早轉化為星形膠質細胞，從而改善神經發生的微環境[29]。LXRs配體或激動劑可通過減少神經炎癥、腦缺血后梗死面積，以及保護血腦屏障等改善認知功能障礙[30]。目前對于慢性腦缺血致認知功能障礙的治療方法有藥物治療、針灸療法、康復治療、電刺激小腦頂核法等，但還不能從根本上去解決其帶來的危害，雖然有些藥物可以起到一定干預作用，但其不良反應不容小覷。慢性腦缺血藥物靶點的研究是神經科學領域的研究熱點，而LXRs有望成為治療慢性腦缺血的藥物靶點之一。

5 展 望

慢性腦缺血致認知功能障礙給患者帶來了巨大痛苦，也給家庭和社會造成嚴重負擔，因此，深入研究其發病機制和研發安全有效藥物迫在眉睫。目前，LXRs介導慢性腦缺血致認知功能障礙的機制尚不明確統一，可將LXRs或其信號通路作為藥物治療靶點，為慢性腦缺血治療提供一種新的思路。但仍需進一步研究LXRs在正常和病理狀態下的表達方式。此外，還需要進一步探索藥物與LXRs之間的具體相互作用機制。隨著科學技術的發展，相信更多新型的LXRs激動劑將被研發，人們對LXRs的研究也更加深入，LXRs激動劑有望安全有效地靶向應用于慢性腦缺血的治療。