接觸蛋白相關蛋白2抗體和富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1抗體均陽性的Morvan綜合征1例報告

趙清青, 艾明達, 艾青龍

莫旺綜合征(Morvan Syndrome)是一種罕見的自身免疫性疾病,以周圍神經過度興奮、自主神經功能障礙和腦病為主要表現,通常與電壓門控鉀離子通道復合物(voltage-gated potassium channel,VGKC)的自身抗體有關。接觸蛋白相關蛋白2(contactin-associated protein 2,Caspr2)抗體和富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma inactivated 1,LGI1)抗體被鑒定為其自身抗體的主要靶標[1]。現報道1例我院收治的“雙抗體”陽性的莫旺綜合征患者,以供臨床參考。

1 臨床資料

患者,女性,33歲,主因雙下肢疼痛無力、失眠25 d于2017年12月21日入院。患者25 d前做農活時突感雙下肢刺痛、牽拉痛,雙下肢無力、行走拖曳。進行性加重,下午和夜間疼痛明顯,放射到腰部,疼痛難忍受,無法獨立行走，需攙扶才能行走。大量出汗、失眠，幾乎無睡眠周期。易激動、胡思亂想、臥立不安、焦慮不安。時有尿失禁,大便正常。無特殊既往史、家族史。入院查體：Bp118/87 mmHg,心肺腹查體未見異常。神經系統查體：神清語利,雙上肢肌力Ⅴ級,雙下肢遠端肌力Ⅳ+級,近端肌力Ⅳ-級；雙上肢腱反射(),雙下肢腱反射(-)；雙側跟膝脛試驗緩慢欠穩準,余查體未見異常。改良Rankin量表(mRS)評分為：4分。患者血鈉136.7 mmol/L(正常值137～147 mmol/L),血乳酸4.20 mmol/L(正常值0.6～2.2 mmol/L)。血尿便常規、肝腎功、甲功、腫瘤標記物、免疫全套、HIV、梅毒等未見異常。心電圖示竇性心律不齊。頭部MRI、腦電圖、四肢肌電圖+F波+重復電刺激、胸部CT等未見異常。行腰椎穿刺術,腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)壓力190 mmH2O,CSF常規：外觀無色透明,潘氏試驗陰性,紅、白細胞計數均為0×106/L；CSF生化：葡萄糖4.49 mmol/L,氯化物133.00 mmol/L,蛋白定量0.26 g/L；CSF免疫球蛋白正常,未查見腫瘤細胞。應用間接免疫熒光法(cell-based assay,CBA)檢測血清、CSF中自身免疫性腦炎相關抗體,發現血清中CASPR2抗體陽性(1∶100),LGI1抗體陽性(1∶32),CSF中抗體均為陰性。入院后給予甲強龍500 mg沖擊治療,3 d減半量,聯合靜脈滴注免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)×5 d,疼痛逐漸緩解。余給予“氯硝西泮、黛力新、阿米替林”改善睡眠、情緒等。出院時患者雙下肢疼痛明顯減輕,可獨立行走,無小便失禁,失眠、焦慮好轉,每晚可安靜入睡3～4 h。出院后繼續口服潑尼松片60 mg,每周遞減5 mg至停藥,半年后返院復查,患者雙下肢無疼痛、有力,無失眠、焦慮,無多汗,無復發,已恢復正常的體力勞動。mRS評分：0分。復查血清中CASPR2抗體(-),LGI1抗體(-)。

2 討 論

1890年,法國醫生Augustine Marie Morvan首次報道并描述了神經性肌強直伴隨自主神經系統和中樞神經系統功能障礙的綜合征為“chor’ee fibrillaire”,現稱之為Morvan綜合征[2]。

Morvan綜合征可出現多種神經系統受累的癥狀,包括：(1)周圍神經系統：神經性疼痛、周圍神經過度興奮、肌束顫搐、肌肉痙攣或僵硬；(2)自主神經系統：交感神經過度興奮、高兒茶酚胺水平、心血管疾病、多汗、流涎、便秘、尿失禁；(3)中樞神經系統：腦病、幻覺、失眠、精神錯亂、激惹、焦慮、抗利尿激素分泌不當綜合征[3]。本例患者存在神經性疼痛、多汗、尿失禁、焦慮、失眠等Morvan綜合征的表現,結合血清CASPR2抗體和LGI1抗體陽性,排外其它疾病,最終確診為：抗CASPR2抗體和LGI1抗體陽性的Morvan綜合征。

該綜合征多見于男性,男女比例為13∶1,平均年齡52歲,74%的患者可由亞急性進展為慢性病程,癥狀持續時間平均為12個月[4]。Irani等[3]報道29例Morvan綜合征患者中只有2例是女性。本病例為女性,33歲,急性起病,病程約半年均與文獻不同,可為臨床提供參考。

大多數Morvan綜合征患者血清中可找到CASPR2抗體。CASPR2是神經毒素(neurexin)Ⅳ跨膜蛋白超家族成員之一,在中樞神經(主要是海馬、小腦)和周圍神經都有表達[5],與周圍神經過度興奮和腦炎相關。LGI1抗體與邊緣性腦炎(limbic encephalitis,LE)或面臂肌張力障礙性發作有關,但在一部分Morvan綜合征患者中也有報道[6]。在報道的Morvan綜合征患者中,與只存在一種抗體相比,更多患者同時存在CASPR2抗體和LGI1抗體[7]。本患者血清中同時具有CASPR2抗體和LGI1抗體,且CASPR2抗體滴度較LGI1抗體滴度高。患者有一種以上的自身抗體,表明他們的免疫系統紊亂更加廣泛[8]。頭部MRI通常正常[3],一部分患者的頭部MRI類似于LE的表現[9]。腦電圖正常或表現為彌漫性慢波。肌電圖通常表現出自發性肌纖維活動,伴有肌束震顫、肌纖維抽搐、肌肉萎縮和神經性肌強直的表現[10],但也有肌電圖正常的報道。本例患者頭部MRI、腦電圖、肌電圖均正常,可能為發病早期還未累及肌肉或肌肉損傷還不嚴重,肌電圖還未反映出肌肉損傷,提示肌電圖正常的患者不能完全排外Morvan綜合征。

迄今,國內外報道約60例患者[11],其病因和病理生理學機制尚不清楚,但它與重癥肌無力和腫瘤有關,尤其是胸腺瘤(高達40%的病例)和小細胞肺癌[10],或與其他副腫瘤綜合征有關,如Lambert-Eaton綜合征、副腫瘤性小腦變性或僵人綜合征[6],提示自身免疫性或副腫瘤性病因。該患者胸部CT未見胸腺瘤,無重癥肌無力表現,隨訪未見腫瘤征象,復查血清抗體陰性,考慮該患者的病因可能為自身免疫性。

Morvan綜合征主要的鑒別診斷是LE和神經性肌強直[3]。與LE相比,Morvan綜合征的遺忘、混亂或定向障礙等神經精神癥狀更少,癲癇發作更少,但幻覺或激惹更多。在一些神經性肌強直患者中發現了自主神經病、周圍神經病、失眠以及腫瘤的特征,但在Morvan綜合征中更常見,在LE中罕見。

免疫治療有效,特別是在沒有合并腫瘤的患者中。本例患者給予免疫治療(激素+免疫球蛋白),半年后復查已完全恢復正常,未遺留神經功能缺損的癥狀和體征,提示早期診斷、早期免疫治療對該病尤為重要,有助于縮短病程、改善預后。