維生素D與偏頭痛

張瑞杰， 郝小生綜述， 梁建民， 陳銀波審校

偏頭痛(Migraine)是常見的致殘性原發性頭痛障礙，其特征為發作性、多呈偏側、中重度、搏動樣頭痛，一般持續4～72 h，伴或不伴有眼前閃光、暗點、視野缺損及麻木等先兆癥狀，一般病程長，間歇性反復發作。我國偏頭痛發病率為9.3%，女性為12.8%，男性為5.9%，有家族遺傳傾向[1]。兒童隨年齡增長，偏頭痛發病率從幼兒期的3%增加到青少年期的15%左右。男孩平均發病年齡為7歲，女孩為11歲，學齡期男孩發病率高于女孩，青少年期女孩較男孩發病率增多，高峰期均在15歲左右[2]。近年來已將偏頭痛列為世界上負擔最大的神經系統疾病和第六大致殘原因。偏頭痛常給個人和社會帶來嚴重負擔，其發病機制至今未完全明確。維生素D是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，不僅與鈣、磷代謝有關，其在維持神經精神系統正常生理功能中也發揮重要作用。近年來，人們對維生素D調節神經系統發育及抗神經損傷作用進行了深入研究，發現維生素D 治療可以改善偏頭痛。本文對維生素D與偏頭痛之間的關系進展進行綜述，對偏頭痛的臨床治療提供參考。

1 偏頭痛的病理基礎

偏頭痛的病理機制仍不完全清楚。目前，神經血管理論被認為是導致偏頭痛的重要病理機制。該理論得到一些研究的支持，如三叉神經激活可誘導血管反應、多個血管舒張分子可引起偏頭痛急性發作等。通常認為偏頭痛由三叉神經血管系統激活引起，三叉神經血管系統激活參與顱內血管調節，是疼痛傳播的關鍵因素。此系統由起自三叉神經節和上頸部脊神經背根神經節的小口徑假單極感覺神經元組成，這些感覺神經元投射信號支配較大的腦血管、軟腦膜血管、硬腦膜和大靜脈竇。偏頭痛發作的頭痛階段通過激活支配顱內血管的傷害性感受器，將信號傳遞給三叉神經雙極神經元，再至丘腦和皮質區域，產生疼痛感覺[3]。三叉神經節中存在許多潛在的神經信使分子。研究表明，逆行刺激三叉神經可釋放引起疼痛和血管擴張的P物質、CGRP和其他血管活性肽，順序發生一系列“神經源性炎癥”事件。而神經源性炎癥通過激活神經末梢使外周組織痛覺敏感化，這種非傷害性刺激可通過激活傷害性感受器引發頭痛[4]。已發現慢性偏頭痛患者腦脊液中血管活性神經肽水平升高，提示存在三叉神經血管系統的長期激活。然而，三叉神經激活作為下游事件如何被觸發仍不清楚。有研究對偏頭痛的血管起源假說提出了質疑，中樞神經元降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)和垂體腺苷酸環化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase-activating peptide,PACAP)具有調節三叉神經血管系統關鍵區域的傷害性神經元活動的作用，提示血管反應并非三叉神經激活起源，可能是神經元活動引發的結果，神經元活動可能起始動作用[5]。研究表明，擴展性皮質抑制(cortical spreading depressing,CSD)可能激活三叉神經傳入通路，導致對痛覺敏感的腦膜發生炎癥改變，通過中樞和外周反射機制產生頭痛，可能是引發偏頭痛的重要途徑之一。臨床和神經生理學研究表明，感覺刺激可引起偏頭痛患者出現慢性超敏反應或感覺信息加工異常，表現出皮質興奮性改變，導致CSD[6]。

2 維生素D的生理基礎

維生素D屬脂溶性維生素，包括維生素D2(麥角骨化醇)和維生素D3(膽骨化醇)兩種。D2和D3在人體內無生物活性，它們被攝入血液循環后與血漿中的維生素D結合蛋白(Vitamin D-binding protein，DBP)結合，轉運至肝臟羥化生成25羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)D3]，然后與α-球蛋白結合被轉運到腎臟，在1α-羥化酶的作用下羥化生成1,25-二羥基維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25(OH)2D3]。在正常情況下，維生素D不能直接作用于靶器官，其作用依賴于維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)。VDR是一種受體超家族成員，主要分布在骨、腎、小腸、皮膚、腦等組織器官中。維生素D先與VDR結合，再與細胞核的維生素D反應元件(Vitamin D reaction element，VDRE)結合，激活含VDRE的基因表達，對細胞分化、細胞因子調控、神經營養因子和蛋白質表達、神經遞質合成、細胞內鈣信號和抗氧化活性的調節等發揮重要的生物學作用。

1,25(OH)2D3是維生素D的主要活性產物，其激活主要受1α-羥化酶CYP28B1調控，其滅活受另一種1α-羥化酶CYP24A1調控。這兩種酶在許多腦區分布，CYP28B1在胎兒神經元及神經膠質細胞呈高表達[7]。另外維生素D代謝物可透過血腦屏障，人腦脊液中存在維生素D、25(OH)D3、1,25(OH)2D3[7]。腦內神經細胞中CYP28B1、CYP24A1和1,25(OH)2D3的發現表明中樞神經系統可能具有自分泌或旁分泌生成1,25(OH)2D，并可局部調控其水平。1,25(OH)2D3可由循環中進入大腦或大腦本身可以產生和/或消除這種活性配體[8]。體外研究發現，維生素D對腦細胞具有神經保護作用。圍產期維生素D缺乏大鼠的大腦細胞發育過程中存在幾種蛋白質合成調控異常，此類失調蛋白可能參與自閉癥、抑郁癥、精神分裂癥及多發性硬化的病理生理過程[9]。研究表明，前額葉皮質、海馬扣帶回、丘腦和下丘腦均同時分布生成1,25(OH)2D3的1-α羥化酶和VDR，下丘腦正是涉及各種原發性頭痛障礙的關鍵腦區[10,11]。

3 維生素D與偏頭痛

3.1 偏頭痛患者血清維生素D水平降低 研究發現，頭痛患病率隨著地球緯度的增加而增加，偏頭痛流行率在高緯度地區較高。冬春季維生素D水平通常低于夏秋季。冬季頭痛發作頻率增加，而夏季發作最少，提示頭痛癥狀與血清維生素D水平的季節變化相符[11]。在一項對有肌肉骨骼疼痛、頭痛和疲勞的挪威患者多種族研究中[12]，維生素D降低(<50 nmol/L)的發生率達58%。頭痛與維生素D水平呈負相關，維生素D水平升高則頭痛發作頻率降低。這種關系在年齡、性別、季節和地理區域調整后仍然存在(OR=2.6，P=0.008)。維生素D缺乏與偏頭痛相關得到許多臨床研究支持。在一項對血清維生素D水平與偏頭痛的頭痛癥狀的關系研究中，血清維生素D和頭痛存在相關性[13]。Thys-Jacobs在1994年報道2例絕經前女性偏頭痛患者存在維生素D缺乏[14]，給予補充維生素D治療兩2 m，偏頭痛發作頻率顯著減少。Thys-Jacobs等[15]隨后又報道2例偏頭痛患者血清維生素D水平降低，在接受維生素D治療后，偏頭痛發作頻率及持續時間均減少。這些報道提示維生素D缺乏可能與偏頭痛存在密切關系。有研究指出，40%的偏頭痛患者存在維生素D缺乏癥[16]。Turner等[17]報道在267例慢性疼痛患者(包括25例偏頭痛)中維生素D缺乏癥患病率為26%。Mottaghi等[13]觀察76例偏頭痛患者，維生素D缺乏和不足分別在13.2%和68.4%。Prakash和Shah等[18]報道8例維生素D缺乏癥患者，每天攝入維生素D鈣補充劑，血清鈣離子濃度在治療1 w后恢復正常，但偏頭痛在4～6 w后才獲得改善，提示補充維生素D在減輕頭痛方面可能較補鈣更重要。

目前，對于偏頭痛與維生素D有關也存在爭議。英國女性慢性頭痛與維生素D水平顯著相關，但男性無明顯相關性[19]。Kjargaard等[20]的研究未發現血清維生素D水平與偏頭痛存在顯著相關性。Zandifar等[21]對105例偏頭痛患者和110例健康對照的橫斷面研究顯示，偏頭痛患者血清維生素D濃度與對照組無顯著差異。維生素D水平與偏頭痛發作頻率、發作持續時間和陽性家族史無關聯。

3.2 維生素D缺乏導致偏頭痛的可能機制

3.2.1 通過炎癥反應機制參與偏頭痛 大量研究發現，血清維生素D水平與全身炎癥程度呈負相關，提示維生素D具有抗炎作用[22]。維生素D參與免疫系統調節和炎癥反應，可抑制輔助性T細胞(Th)介導的白細胞介素2(interleukin，IL-2)、IL-12、干擾素-γ和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等促炎癥因子釋放，還可以誘導Th2細胞和調節性T細胞的表達，增加抗炎癥因子IL-3、IL-4和IL-10的合成與釋放。現已證實，維生素D缺乏可致促炎狀態和白細胞介素釋放增多[23]。許多研究表明炎癥反應參與偏頭痛的發病過程，偏頭痛發作與腦內及腦外血管的神經血管炎癥有關。在偏頭痛急性發作期和間歇期，炎癥細胞和白細胞介素明顯增多[16]。研究表明，由肥大細胞產生的炎性介質，尤其在腦膜中可激活三叉神經，導致偏頭痛的疼痛發作[22]。Welch等[24]報道，在60例偏頭痛患者中有43%出現C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)升高，其中無先兆的偏頭痛患者更易出現。Mottaghi等[25]對50例偏頭痛患者的病例對照研究進一步支持了上述結論。研究表明，多種白細胞介素與偏頭痛有關，此類細胞因子不僅促進炎性反應，也與血管功能障礙有關。在有或無先兆的偏頭痛兒童中血漿IL-1α水平均明顯升高，在有先兆的偏頭痛成人患者中，血漿IL-1β水平在頭痛發作早期和間歇期均顯著升高。在偏頭痛發作前2 h內的頸靜脈血液中IL-6水平升高[26]。

3.2.2 通過5-羥色胺機制參與偏頭痛 腦內5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平取決于血液中的色氨酸水平，色氨酸是一種必需氨基酸，與5-HT不同，色氨酸可與支鏈氨基酸競爭，通過血腦屏障。若外周組織中5-HT合成過量可消耗大部分色氨酸，使輸送到腦內的色氨酸進一步降低。色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)是色氨酸合成5-HT的限速酶。TPH由2種基因編碼，即TPH1和TPH2，分布于不同組織中。TPH1主要在腸道嗜鉻細胞、松果體、胎盤和T細胞等非神經系統組織中分布，產生人體內大部分5-HT。TPH2限局性分布于中縫核及腸神經系統神經元，產生全部的腦內5-HT合成酶。研究發現，TPH1和TPH2均存在維生素D反應元件(VDRE)，但對5-HT合成的調控作用相反。維生素D激活腦內TPH2的VDRE，抑制外周組織中TPH1的VDRE[27]。TPH1產生的外周5-HT在冬季最高，在夏季最低，而TPH2產生的腦內5-HT在冬季最低，在夏季最高，與血清維生素D水平的季節性變化一致。5-HT在偏頭痛中的確切作用機制目前尚不清楚。研究發現，成人偏頭痛急性發作期出現5-HT功能降低，導致顱腦血管擴張和三叉神經腦膜傳入部分敏感化。在發作間期，無先兆偏頭痛患者會出現腦內5-HT合成增加。Scharks 等[28]研究發現，偏頭痛患者血漿5-HT濃度明顯升高，且病情嚴重程度與血漿5-HT 濃度呈正相關。未予治療的偏頭痛患者血漿5-HT明顯高于治療組[2]。5-HT受體激動劑曲普坦類藥物可作用于三叉神經血管復合體和丘腦腹后內側核的5-HT受體終止偏頭痛急性發作。作為5-HT受體激動劑麥角類及曲普坦類藥物已多年用于偏頭痛臨床治療。

3.2.3 通過內皮細胞機制參與偏頭痛 血管內皮細胞可調節多種血管功能。在特定刺激條件下，內皮細胞局部分泌血管擴張劑一氧化氮(nitric oxide，NO)、血管收縮劑內皮素-1(endothelin-1，ET-1)和有助于纖溶作用的組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)等血管活性介質。NO是由內皮細胞產生的一種內皮源性舒張因子，具有松弛血管平滑肌細胞、抗動脈粥樣硬化、抑制血小板黏附和血栓形成等作用。NO可誘導偏頭痛樣頭痛發作，NO在偏頭痛發病中的作用已被廣泛接受。偏頭痛發作期腦脊液及血清NO明顯升高，間歇期腦脊液及血清NO也升高[2]。NO生成減少是內皮功能損傷的重要標志，一氧化氮合酶(NOS)是內皮細胞NO合成的關鍵酶。內皮細胞存在VDR，可表達1α羥化酶，合成1,25(OH)2D3。內皮細胞同時表達1α羥化酶和VDR提示維生素D可能通過自分泌或旁分泌機制調節內皮細胞功能。NOS基因存在VDRE，1,25(OH)2D3可調節多種細胞中NO的產生和/或誘導型NOS(iNOS)的表達。研究發現，VDR激動劑可增加維生素D誘導的NO釋放效應，VDR拮抗劑則抑制維生素D誘導的NO釋放[29]。研究表明，偏頭痛患者存在內皮功能異常，包括內皮損傷、抗內皮細胞抗體增高、血漿ET-1和血管假性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)水平升高。普遍認為，CSD是偏頭痛先兆的病理學基礎和偏頭痛發作的觸發器，ET-1可促使大鼠出現CSD[30]。

4 小結與展望

毫無疑問，維生素D在人體內發揮重要生理作用，尤其是維生素D在神經系統疾病中的作用令人矚目。偏頭痛屬神經系統常見病，嚴重影響生活質量。總結維生素D與偏頭痛的關系研究，盡管少數研究存在爭議，但至少初步認識到維生素D在偏頭痛發病中起到促進作用。在我們近年觀察的80余例偏頭痛兒童中約有60%左右存在維生素D缺乏或不足，給予補充維生素D治療獲得很好療效(待發表)。鑒于偏頭痛發病機制仍不清楚，涉及復雜機制，對于偏頭痛患者應注意監測維生素D水平，對于維生素D不足或缺乏患者建議給予偏頭痛的常規治療基礎上補充維生素D治療。更大樣本的偏頭痛患者維生素D相關臨床研究及基礎研究還需進行。

[1]Yu S,Liu R,Zhao G,et al.The prevalence and burden of primary headaches in China:a population-based door-to-door survey[J].Headache,2012,52(4):582-591.

[2]Sheridan DC,Spiro DM,Meckler GD.Pediatric migraine:abortive management in the emergency department[J].Headache,2014,54(2):235-245.

[3]Noseda R,Burstein R.Migraine pathophysiology:Anatomy of the trigeminovascular pathway and associated neurological symptoms,cortical spreading depression,sensitization,and modulation of pain[J].Pain,2013,154(Suppl 1):S44-53.

[4]董蘭真,蒲圣雄,周冀英.偏頭痛與神經源性炎癥的研究進展[J].重慶醫學,2015,8:1126-1128.

[5]Hoffmann J,Baca SM,Akerman S.Neurovascular mechanisms of migraine and cluster headache[J].J Cereb Blood Flow Metab,2017,0271678X1773365.

[6]Sutherland HG,Griffiths LR.Genetics of migraine:insights into the molecular basis of migraine disorders[J].Headache,2017,57(4):537-569.

[7]Cui X,Gooch H,Groves NJ,et al.Vitamin D and the brain: key questions for future research[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2015,148:305-309.

[8]Eyles D,Burne T,Mcgrath J.Vitamin D in fetal brain development[J].Semin Cell Dev Biol,2011,22(6):629-636.

[9]Cayir A,Turan M I,Tan H,et al.Effect of vitamin D therapy in addition to amitriptyline on migraine attacks in pediatric patients[J].Braz J Med Biol Res,2014,47(4):349-354.

[10]Eyles DW,Smith S,Kinobe R,et al.Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain[J].J Chem Neuroanat,2005,29:21-30.

[11]Prakash S,Mehta NC,Dabhi AS,et al.The prevalence of headache may be related with the latitude: a possible role of Vitamin D insufficiency[J].Headache Pain,2010,11(4):301-307.

[12]Knutsen KV,Brekke M,Gjelstad S,et al.Vitamin D status in patients with musculoskeletal pain,fatigue and headache:A cross-sectional descriptive study in a multi-ethnic general practice in Norway[J].Scand J Prim Health Care,2010,28:166-171.

[13]Mottaghi T,Khorvash F,Askari G,et al.The relationship between serum levels of vitamin D and migraine[J].J Res Med Sci,2013,18(Suppl 1):S66-70.

[14]Thys-Jacobs S.Vitamin D and calcium in menstrual migraine[J].Headache,1994,34(9):544-546.

[15]Thys-Jacobs S.Alleviation of migraines with therapeutic Vitamin D and calcium[J].Headache,1994,34(10):590-592.

[16]Celikbilek A,Gocmen AY,Zararsiz G,et al.Serum levels of Vitamin D,Vitamin D-binding protein and vitamin D receptor in migraine patients from central Anatolia region[J].Int J Clin Pract,2014,68(10):1272-1277.

[17]Turner MK,Hooten WM,Schmidt JE,et al.Prevalence and clinical correlates of vitamin D inadequacy among patients with chronic pain[J].Pain Medicine,2008,9(8):979-984.

[18]Prakash S,Shah ND.Chronic tension-type headache with vitamin D deficiency:Casual or causal association[J].Headache,2009,49:1214-1222.

[19]Atherton K,Berry DJ,Parsons T,et al.Vitamin D and chronic widespread pain in a white middle-aged British population:Evidence from a cross-sectional population survey[J].Ann Rheum Dis,2009,68(6):817-822.

[20]Kjargaard M,Eggen AE,Mathiesen EB,et al.Association between headache and serum 25-hydroxyvitamin D;the Troms Study:Troms 6[J].Headache,2012,52(10):1499-1505.

[21]Zandifar A,Masjedi SS,Banihashemi M,et al.Vitamin D status in migraine patients:a case-control study[J].Biomed Research International,2014,1:514782.

[22]Bellia A,Garcovich C,D’Adamo M,et al.Serum 25-hydroxyvitamin D levels are inversely associated with systemic inflammation in severe obese subjects[J].Intern Emerg Med,2013,8(1):33-40.

[23]Jablonski KL,Chonchol M,Pierce GL,et al.25-Hydroxyvitamin D deficiency is associated with inflammation-linked vascular endothelial dysfunction in middle-aged and older adults[J].Hypertension,2011,57(1):63-69.

[24]Welch KM,Brandes AW,Salerno L,et al.C-reactive protein may be increased in migraine patients who present with complex clinical features[J].Headache,2006,46(2):197-199.

[25]Mottaghi T,Askari G,Khorvash F,et al.Effect of Vitamin D supplementation on symptoms and C-reactive protein in migraine patients[J].J Res Med Sci,2015,20(5):477-482.

[26]Durham P,Papapetropoulos S.Biomarkers associated with migraine and their potential role in migraine management[J].Headache,2013,53(8):1262-1277.

[27]Patrick RP,Ames BN.Vitamin D hormone regulates serotonin synthesis.Part 1:relevance for autism[J].FASEB J,2014,28(6):2398-2413.

[28]Scharks M,Rist P M,Kurth T.5-HTTLPR polymorphism in the serotonin transporter gene and migraine:A systematic review and meta-analysis[J].Cephalalgia.,2010,30(11):1296-305.

[29]鄒敏書,羅莉漫,聶國明,等.維生素D誘導體外培養的內皮細胞一氧化氮生成[J].中華實用兒科臨床雜志,2014,29(13):1001-1004.

[30]Fischer M,Gaul C,Shanib H,et al.Markers of endothelial function in migraine patients: Results from a bi-center prospective study[J].Cephalalgia,2015,35(10):877-885.