神經節苷脂相關吉蘭-巴雷綜合征14例報告及文獻復習

張翠靈， 余少華， 王 莉， 曹艷婷， 宋曉南， 曹 杰

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre,GBS)是一類免疫介導的周圍神經病，以對稱性肢體癱瘓、腱反射減弱或消失為臨床特點，是脊髓灰質炎基本被消滅后急性遲緩性癱瘓最主要的原因。全球年發病率為0.81～1.89/10 萬人。GBS的預后相對較好，且隨著呼吸機在臨床的應用，該病的死亡率明顯下降，但仍有大約20%的患者遺留嚴重的肢體功能障礙。發病原因考慮與感染性病原微生物有關，也有研究報道神經節苷脂可能誘發GBS，且此類患者病情較重、預后差。本研究將近5 y內本科收治的神經節苷脂相關的GBS14例報道如下，并進行相關文獻復習。

1 病例資料

1.1 一般資料 符合標準的GBS患者共14例，包括男9例、女5例，平均年齡57歲(23～74歲)。應用神經節苷脂治療的情況：3例為腰椎手術后，1例腱鞘炎術后，2例外傷后，2例腦出血及1例腦梗死治療，1例蛛網膜下腔出血并后交通動脈瘤栓塞術后，3例頸椎/腰椎病治療，1例“耳聾”輔助治療。1例發病前5 d有腹瀉，1例發病前4 d有咳嗽、流涕癥狀，余無前驅感染史。13例于開始治療7～15 d出現肌無力癥狀，最長1例為32 d。

1.2 臨床表現 均以四肢無力為主要表現(100%)，其中10例以四肢無力為起始癥狀，4例以單肢、單側肢體或雙上肢無力起病，并迅速進展至四肢。4例合并顱神經損傷(動眼神經、面神經、舌下神經及副神經)，均為運動性顱神經，表現為眼球活動障礙、雙眼瞼閉合無力、伸舌力弱、聳肩及抬頭無力，且該4例患者病情均較重，其中3例需機械通氣。合并感覺異常者5例(33%)，主訴或體征為四肢“套樣”感覺減退或雙下肢遠端痛覺減退，其中2例病情較重。4例伴有自主神經功能損傷，表現為大汗、尿潴留、心律及血壓不穩，其中3例病情較重。

1.3 神經電生理及腰穿檢查 除3例未做肌電圖檢查外，余11例均提示上、下肢周圍神經源性損傷，運動纖維軸索損害為主，4例伴有運動、感覺神經脫髓鞘改變。10例完成腰穿檢查，腦脊液蛋白0.81～7.74g/L,白細胞 0～17×106/L，呈“蛋白-細胞解離”。

1.4 病情嚴重程度及轉歸 疾病達峰時Huges功能等級(HFGS)評分≥4分者10例，即患者無法自行或幫助下行走，需臥床或輪椅輔助，機械通氣。該組疾病平均達峰時間為5 d(1～10 d)，進展快且恢復時間長。本研究中所有患者疾病達峰及出院時HFGS評分為(3.93±0.92)、(3.17±1.19)，平均住院時間為32 d，包括出院時仍需臥床或呼吸機輔助治療者。4例需機械通氣。轉歸：2例在院，1例出院時無法脫離呼吸機，7例出院時肌力較前好轉，但仍需臥床或輪椅幫助，4例可自行或幫助下行走。

2 討 論

GBS是一類免疫介導的急性炎性周圍神經病。包括急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病、急性運動軸索性神經病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)、急性運動感覺軸索性神經病(acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)、Miller Fisher 綜合征、急性泛自主神經病和急性感覺神經病等亞型。有研究者認為AMAN與AMSAN可能具有相同的發病機制并統稱為“軸索型GBS”。分子模擬及交叉免疫反應是GBS重要的發病機制，細胞免疫和體液免疫均參與了其發病過程[1]。

關于GBS的發病機制，自1998年首次發現GBS患者血清中存在抗神經節苷脂抗體后，關于該抗體的研究越來越多，大約60%GBS患者在發病急性期的血清可檢測到該抗體，并在GBS的發病中起重要的作用[1]。神經節苷脂廣泛分布于全身各組織細胞膜的表面，以神經系統含量最為豐富，在細胞生長、分化以及信息傳導方面發揮重要的作用，根據糖基結合唾液酸分子的數目及部位分為GM、GD、GT、GQ。而抗神經節苷脂抗體或抗體復合物的來源，普遍認為是細菌或病毒的脂多糖(LPS)結構與人類外周神經的神經節苷脂結構類似，可誘導機體產生抗神經節苷脂抗體，錯誤識別人外周神經纖維的糖基抗原表位，對施萬細胞或軸索的功能產生影響[2,3]。除此之外，注射外源性神經節苷脂可誘導體內產生抗神經節苷脂抗體[4]，引起機體自身免疫性周圍神經損傷。本研究中1例血清抗GM1、GQ1b抗體陽性，1例抗GM1抗體陽性且發病前無病毒感染等病史，也證實抗體來源可能為注射外源性神經節苷脂。YuKi團隊利用神經節苷脂成功制作了GBS的動物模型，經注射神經節苷脂的家兔迅速出現四肢遲緩性癱瘓，且于血清中檢測到高水平的抗神經節苷脂抗體，病理表現為周圍神經軸突變性[5]。

神經節苷脂源性GBS，早在1991年Yuki團隊就報道了1例神經節苷脂治療后肢體無力加重的病例[6]。此后關于神經節苷脂治療并發GBS的案例在意大利、西班牙等國家被陸續報道[7]，意大利與德國分別于1993年、1989年將神經節苷脂撤出了市場[8]。2001年匡培根教授提出警惕神經節苷脂致GBS的作用[9]。然而Govoni 等[10]進行的回顧性調查發現，停用神經節苷脂后當地GBS發病率并未顯著下降。且部分研究認為神經節苷脂可增加損傷后神經元的側枝生長進行神經修復，且可改善帕金森病的行為障礙[11]。另外有共識指出:單唾液酸四己糖神經節苷脂主要用于急性腦、脊髓損傷，也用于其他原因導致的中樞神經系統損傷，包括:腦卒中、缺氧缺血性腦病、腦脊髓手術和腦脊髓放療等導致的腦脊髓神經損傷[12]。有文獻報道的6例外傷和手術后出現GBS，其中4例在發病前使用過神經節苷脂[13]。國內仍間斷有神經節苷脂源性GBS的報道[14]，出現GBS的時間多發生在用藥10 d左右。有研究者統計了1990年～2014年中外文數據庫中收錄的神經節苷脂致GBS的患者54例，用藥原因主要為疼痛、腦血管病及周圍神經疾病，其中靜脈注射發生率占50%，且15例無好轉,6例死亡[15]。基于多家醫院陸續上報神經節苷脂致不良反應的情況，國家食品藥品監管總局于2016年11月做出了“關于修訂單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射劑說明書的公告”，增加了可能導致GBS的警示語。本研究患者多數于開始治療7 d～15 d時出現GBS，與文獻報道一致。從應用神經節苷脂的情況來看，半數為外科手術或外傷后，其余為急性腦血管疾病及脊柱疾病等。臨床上應用的單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉、腦苷肌肽、復方曲肽、復方腦肽節苷脂，自豬腦或牛腦中提取制得，主要成分均為神經節苷脂。5 y內本科已收治14例神經節苷脂源性GBS患者，且多數癥狀較重、預后不佳，提示部分單位或科室人員對神經節苷脂引發嚴重不良反應的認識不足，藥物說明也應當加以補充。

本研究中，患者主要表現為四肢無力，可伴顱神經損傷、感覺異常及自主神經功能損傷。14例患者疾病達峰時10例需臥床或機械通氣。除3例未完成肌電圖檢查外，余均提示以運動神經軸索損害為主，考慮神經節苷脂源性GBS多為軸索型，與文獻報道一致[16～18]。對比我院2013年收治的非神經節苷脂源性AMAN患者HFGS評分，疾病達峰時是(3.87±0.92)，出院時是(2.93±1.1)，住院時長22 d[18]，提示神經節苷脂相關GBS疾病恢復時間長，且肢體功能恢復差。本研究中4例合并顱神經損傷者均較重，且3例需機械通氣；4例合并自主神經功能損傷者，3例較重，提示顱神經損傷及自主神經功能損傷可能病情更重。

關于外源性神經節苷脂主要致軸索型GBS及較其他軸索型GBS恢復時間長、預后差，目前機制未明。現有的研究認為AMAN多數與空腸彎曲菌感染有關，血清中以抗GM1抗體、抗GalNAc-GDla抗體及抗GD1a抗體多見。GM1主要存在于外周運動神經的軸突膜上，尤其是郎飛結節點[5]，抗GM1抗體與之結合后激活補體，抗體及其介導的補體復合物共同攻擊軸突膜，引起運動神經軸索的華勒氏變性，GM1抗體及其補體復合物可能直接損傷鈉通道功能，使神經細胞受刺激時Na+內流減少，阻礙動作電位的產生[19]。抗GD1a抗體主要分布于軸膜、郎飛氏結及神經末梢，在運動神經濃度為4%，在感覺神經為1%。臨床資料顯示抗GD1a抗體陽性者大多需機械通氣，且預后不佳。有研究者發現神經節苷脂可能會和 GD1b 相互作用形成一種新的抗原決定簇，這種抗原決定簇決定了新的抗神經節苷脂復合物抗體的產生，抗 GD1a/GD1b 抗體或抗 GD1b/GT1b 抗體陽性的GBS患者病情通常比較嚴重，并需進行機械通氣[20]。因此，外源性神經節苷脂可能通過與人體自身的神經節苷脂形成神經節苷脂復合物抗體，引起運動神經軸索損傷。

本研究不足之處在于，多數患者為外院應用神經節苷脂類藥物，具體劑量及時長不詳，且無相關血清學抗體檢測，無法判斷藥物劑量、抗體種類及水平與疾病嚴重程度之間的關系。

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