血脂成分與冠狀動脈病變狹窄程度的相關性研究

李洪璠，伍旭升，宋香靜，楊海松，曹潤紅，宋澤星，段林林，王張生

1.貴州省甕安縣人民醫院心內科，甕安縣 550400；2.上海交通大學醫學院附屬上海市同仁醫院心內科，上海200336；3.復旦大學附屬第五人民醫院心內科，上海200240

大量循證醫學證據表明，脂質代謝異常是冠心病(coronaryarterydisease,CAD)最重要的獨立危險因素之一，以往大量的研究熱點集中在低密度脂蛋白(LDLC)、高密度脂蛋白 (HDL-C)、總膽固醇 (TC)及三酰甘油 (TG)的干預處理上。隨著研究的深入，發現血脂成分比值較單純血脂指標更具有敏感性[1]。本研究對511例擬診CAD的患者，經冠脈造影分析各血脂成分及其組合與Gensini積分的關系，探討其對CAD的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月—2017年7月在上海交通大學醫學院附屬上海市同仁醫院心內科因胸悶胸痛或心肌梗死行冠脈造影術的住院患者768例，2017年3月—7月貴州省甕安縣人民醫院心內科住院患者42例，總計810例。排除近期規則使用調脂藥物者267例、伴明顯肝功能異常者10例、中重度腎功能不全者3例、重度營養不良者4例、中重度貧血者1例、凝血功能異常者1例、甲狀腺功能異常者7例、白細胞明顯偏高/偏低者各1例、尿蛋白＞(+)者2例及乙型肝炎2例，最終納入511例患者。本研究經醫院倫理委員會備案。

1.2 方法

1.2.1 病史資料 患者人口學特征及各項臨床指標通過回顧病史獲得。收集患者的性別、年齡、診斷、家族史、既往病史、吸煙情況及術前規則使用調脂藥物的情況。

1.2.2 實驗室檢查 采集入院24 h內血樣，分別測定TC、TG、HDL-C、LDL-C、NHDL、apoA、apoB、apoE、Lp(a)以及血脂成分組合 (apoA/HDL、apoB/LDL、apoB/apoA、apoB/HDL、LDL/HDL、LDL/apoB、TC/HDL、TG/apoA、TG/HDL、TG/LDL、TC/TG、NHDL/apoB、NHDL/apoA、apoB×TG)，并完善相關血生化指標(白細胞、中性粒細胞比例、肌鈣蛋白T、肌酸激酶MB亞型、NT-proBNP、hsCRP、總膽紅素、結合膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、-谷氨酰轉肽酶、尿素氮、肌酐、尿酸、纖維蛋白原)。

1.2.3 冠狀動脈造影 由心導管專業醫師操作，取左前斜位、右前斜位及頭腳軸狀位投影觀察冠狀動脈病變，分別對右冠狀動脈，左主干、左前降支和左旋支阻塞病變程度進行評價。Gensini積分根據美國心臟病協會所規定的冠狀動脈血管圖像記分分段評價標準[2]，對每支冠脈血管病變狹窄程度進行定量評定，狹窄程度以最嚴重處為標準：狹窄直徑＜25%計1分，25%～50%計2分，50%～75%計4分，75%～90%計8分，90%～99%計16分，＞99%計32分。根據不同冠脈分支將以上得分乘以相應系數，左主干病變×5；左前降支病變：近端×2.5、中段×1.5；對角支病變：D1×1、D2×0.5；左回旋支病變：近端×2.5、遠端×1；后降支病變×1；后側支病變×0.5；右冠狀動脈病變：近、中、遠和后降支均×1。各病變支得分總和即為患者的冠狀動脈病變狹窄程度總積分。

1.3 統計學分析 所有資料均用SPSS22.0統計軟件處理，計數資料用率 (%)表示，計量資料用均數±標準差（±s）表示。計量資料的比較用單因素方差分析及最小意義差別 (LSD)分析，計數資料的比較用2檢驗或Fisher精確檢驗，方差不齊的用非參數分析。多元線性回歸評價Gensini積分的影響因素，＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

最終納入冠心病患者511例，年齡60～87歲，平均 (72.4±5.0)歲。其中男性418例 (81.8%)，女性93例 (15.7%)。合并的危險因素包括：高血壓病327例(64.0%)，糖尿病139例 (27.2%)，糖耐量異常12例(2.3%)，空腹血糖升高5例 (1.0%)，不吸煙者211例(41.3%)，吸煙者 179例 (35.0%)，已戒煙者 78例(15.3%)，有家族史者61例 (11.9%)。按照Gensini積分0、1～40、40.5～80及＞80分為組1、組2、組3和組4，共4組。見表1及表2。

對符合方差齊性和正態分布的部分血脂指標進行單因素方差分析，4組間 HDL(＜0.001)、apoA(=0.012)和TC/HDL(=0.012)差異有統計學意義。對 LDL、apoB、LP(a)、apoA/HDL、apoB/HDL、L DL/HDL、TG/apoA、TG/HDL、TG/LDL和NHDL/apoB進行非參數檢驗，各組間LP(a)(=0.006)、apoA/HDL(=0.040)、apoB/HDL(=0.004)、LDL/HDL(=0.004)、TG/HDL(=0.027)和NHDL/apoB(=0.044)存在差異，有統計學意義。

以未吸煙組及無糖尿病組為參照，設置2組啞變量，進行多元線性回歸分析發現，在控制了年齡、性別、家族史、高血壓病、糖尿病、膽紅素、轉氨酶、血肌酐和纖維蛋白原后，Gensini積分仍與apoB/LDL、LDL/HDL及肌鈣蛋白T有關，差異有統計學意義。見表3。

表1 各組臨床特征數據

表2 各組臨床指標數據

表3 Gensini積分的多元線性回歸

3 討論

雖然LDL-C一直被視為CAD的重要危險因素，但 LDL顆粒的大小是一項更重要的預測心血管事件發生風險指標[3]。小而密的LDL（sdLDL）致動脈粥樣硬化的作用更強。國內研究[4]指出，sdLDL在AMI組和 UAP組含量明顯增高。多元線性回歸分析結果顯示sdLDL與TG、性別、腰臀比和高血壓史有關，校正了這些因素的影響后，sdLDL與急性冠脈綜合癥(ACS)仍有相關性 (=0.215,＜0.001)。與對照組比較，sdLDL異常者發生ACS的危險性是3.85倍。

受檢測技術和成本的限制[5]，臨床尚無法普及sdLDL的檢測，故有多項研究通過血脂成分及其比值來提示sdLDL的高低。血清sdLDL-C水平與TG[6-8]、TC[8]、ApoB[8]和 TG/HDL[9]正相關，與HDL-C、ApoAI負相關[8]。也有研究提示經多因素回歸分析或以TG水平校正后，sdLDL就不再是獨立危險因子[10-11]。

冠狀動脈造影Gensini評分是評估冠狀動脈總體病變程度的常用方法[12-13]。本次研究發現 LDL/HDL與冠狀動脈病變程度有關，與現有研究[14-15]結論一致。apoB/LDL對于Gensini積分的相關性強于肌鈣蛋白T或其他血脂成分比值，與國外某研究[16]結論相似，在服用他汀的人群中，apoB/LDL也與CAD嚴重程度有關[17]。值得注意的是apoB/LDL也與早發型CAD[18]及心肌梗死[19]家族史有關。此外，韓國研究證實LDL-C/apoB和代謝綜合癥負相關[20]。

LDL分子大小的異質性使得其與CAD相關性受到干擾，載脂蛋白（APO）是脂蛋白中的蛋白部分，apoB被認為是總致動脈粥樣硬化顆粒的數目，在預測冠狀動脈疾病時優于LDL-C及NonHDL[21]。apoB主要存在于LDL、VLDL和IDL上，每一個分子的LDL、VLDL和IDL都分別含有一分子的apoB。一般情況下，90%以上的apoB顆粒與LDL結合[22]，所以從理論上講，apoB與 LDL成對應關系，但有時sdLDL增高而 LDL并不高，鑒于臨床上無法檢測sdLDL，所以使用apoB/LDL作為替代，apoB/LDL增高提示sdLDL增高。2012年INTERHEART研究[23]發現apoB與non-HDL-C相比，對預測CAD的風險價值更高。為此一些脂質專家和心臟病學者也提出apoB可以替代LDL-C，成為評估CAD風險，診斷高脂血癥的重要指標[24-26]。事實上，若納入本研究排除的服用過調脂藥物患者，多元線性回歸分析發現僅LDL/HDL、白細胞計數及年齡與冠狀動脈病變程度有關，雖然樣本量增加，但模型擬合程度反而更低。考慮調脂藥物影響了 sdLDL水平，導致高危患者血脂譜的異質性增加，從而削弱了apoB/LDL與sdLDL的關聯。

本研究存在以下不足：回顧性研究方式并不能明確CAD的危險因素，也不能明確血脂異常是冠脈病變嚴重程度的獨立危險因素。此外，因本研究人群所限，一些影響因素難以排除，比如 LDL-C濃度在心臟疾病急性發作時會暫時性降低， 受體阻滯劑和利尿劑會引起apoA升高。但通過本研究可以提示CAD危險因素，為進一步大規模的前瞻性試驗設計作參考。

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