一例高齡老人侵襲性肺曲霉病的聯合治療體會

沈藝，黃俊玲，謝南姿

同濟大學附屬同濟醫院老年科，上海200065

侵襲性肺曲霉病（invasivepulmonary aspergillosis，IPA）是肺曲霉病中最嚴重的類型，診斷困難，治療棘手。IPA除肺部病變外，可合并曲霉敗血癥和其他器官受累，也稱播散性或系統性曲霉病。近年來，隨著 IPA發病率上升，一些新的抗曲霉藥物的問世為治療帶來希望，這就對診斷和治療提出新的要求。IPA的確診需要從病肺組織同時獲取病理學和微生物學的證據，故多數患者失去了治療機會。因此，從臨床實際和客觀需求出發讓需要治療的患者得到及時治療，同時防止過診和抗曲霉新藥的濫用。由于老年患者 IPA癥狀不典型，容易誤診，提高讀片能力，早期診斷IPA、開展個性化的治療以及認真的觀察病情變化是治療的關鍵。現將同濟大學附屬同濟醫院老年科診治1例 IPA報告如下。

患者，男性，91歲，因“咳嗽、咳痰5 d，氣喘1 d”入院。患者于入院前5天前受涼后出現咳嗽、咳痰加重，初為黃痰，伴有低熱，體溫37.5℃。門診查血常規：白細胞10.1×109/L，中性粒細胞76.2%，胸部 CT示“兩肺慢性支氣管炎、肺氣腫，右肺中下葉及左肺散在少許慢性炎癥”。門診予左氧氟沙星抗感染、阿斯美平喘治療4 d，體溫正常，痰轉為白色，但入院前1天用力解大便后氣喘加重，故收治入院。既往患者有反復咳嗽、咳痰、氣促病史10余年，高血壓、冠心病陳舊性心肌梗死、前列腺增生病史。年輕時曾患有瘧疾。1年前有帶狀皰疹病史。有50余年吸煙史，每天吸煙20支左右，目前已戒煙20年。無飲酒史。患者平日喜歡翻閱和整理老報刊、字畫。入院體格檢查神志清楚，口唇無紫紺。氣管居中，桶狀胸，肋間隙增寬。兩肺呼吸音對稱，呼吸音低，兩肺底少許濕啰音，以左腋下明顯，未聞及哮鳴音。心率80次/min左右，偶可聞及早搏，各瓣膜區未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，雙下肢無浮腫。

患者入院后予以頭孢他啶靜滴抗感染、解痙、化痰治療1周，體溫恢復正常，痰少，活動后稍氣促。1周后患者再次出現高熱，伴咳嗽、咳痰加重，痰液黏稠，不易咳出，改用頭孢吡肟聯合阿奇霉素抗感染治療3 d后體溫恢復正常，但氣促明顯加重，加用平喘、鎮靜和氟康唑抗真菌治療，并使用無創呼吸機輔助通氣，患者氣促緩解不明顯，多次出現瀕死感，指脈氧反復跌至70%以下，并咯鮮血1次，約10mL左右。此時患者2次痰真菌培養示“曲霉菌”，故予以伏立康唑200 mg bid靜脈點滴抗真菌治療，氣喘有所好轉，但仍有高熱，痰黏，咳不出，加用米卡芬凈 (150mg/d靜滴后體溫恢復正常，氣促有所好轉，10d后改用伊曲康唑治療4周，體溫一直正常，但再次出現氣促加重。改用米卡芬凈150mg/d聯合伏立康唑400mg/d治療，用藥40d左右，患者一般情況逐漸好轉，無咳嗽、咳痰、氣喘發作。停用米卡芬凈，繼續予伏立康唑治療。7個月后患者臨床癥狀及影像學均明顯好轉，停藥3周患者病情穩定，復查胸部CT較前略有好轉，門診隨訪。停藥1年余，患者未曾有發熱，無咳嗽、咳痰加重，日常生活能自理。

討論

該患者為高齡老人，有慢性咳嗽、咳痰、慢性阻塞性肺疾病史及廣譜抗菌藥物的使用史。此次有明確的急性呼吸道癥狀加重，且影像學可見多發結節灶、空氣新月征，痰培養2次分離到曲霉。此外臨床抗真菌治療有效，均提示該患者是COPD基礎上合并侵襲性肺曲霉病[1]。

分析該患者用藥，先后予以氟康唑、伏立康唑及伊曲康唑。氟康唑治療無效；伏立康唑單獨運用可看到療效，臨床氣喘、咳嗽癥狀好轉，體溫一度下降，但影像學改善不明顯，且用藥過程中有反復發熱；伊曲康唑對曲霉菌的鞏固治療有一定療效，但靜脈用藥至3周左右，患者再次出現氣喘現象，結合胸水、四肢末端的少許浮腫、心率增快，臨床上考慮心衰可能，予以停用。

三唑類藥物與棘白霉素類藥物從藥物作用機制上來說可以聯合運用，三唑類藥物作用于真菌細胞膜，而棘白霉素類藥物作用于真菌細胞壁[3]。聯合用藥具有增強殺菌活性、降低藥物劑量并減少其不良反應及預防快速出現的耐藥等優點。聯合卡泊芬凈和兩性霉索B或伊曲康唑具有抗曲霉菌屬的相加和協同效應。但臨床上可能由于價格昂貴的關系，聯合用藥較少見。

2013年11月21日胸部CT

2013年12月10日胸部CT

2014年1月27日胸部CT

2014年3月29日胸部CT

2014年8月6日胸部CT（已停藥）

2015年4月11日胸部CT

影像學上本例患者感染較重，且病情反復。最終病情走向好轉是聯合運用伏立康唑和米卡芬凈治療的結果。隨后序貫單用伏立康唑治療，病情穩定。

抗曲霉菌的療程臨床上爭議較大。有專家提出經驗性用藥6個月，亦有專家建議影像學恢復正常方可停藥。

該患者是位高齡老人，長期抗真菌藥物治療引起了納差和譫妄。故治療總療程達7個月（其中伏立康唑運用6個月，伊曲康唑用藥28d，聯合米卡芬凈共50 d），患者無咳嗽、咳痰、發熱，查體兩肺干濕啰音不明顯。予以停藥臨床觀察。停藥后1個月復查CT仍可見好轉趨勢，且患者胃口逐漸好轉，可下床至床邊活動。停藥后每月隨訪 CT，末次檢查為2015年4月，提示炎癥仍在逐漸吸收。至2015年底，該患者已停藥1年半，一般情況好，出院至今未見明顯咳嗽、咳痰及發熱癥狀，生活基本自理。

曲霉菌患者往往免疫力低下，對于住院期間的患者更容易發生院內感染。該患者每一次病情反復時（出現發熱，白細胞、C反應蛋白增高），根據經驗聯合運用抗生素治療，但臨床上多次痰培養和血培養并未見陽性。

既往認為曲霉菌為條件致病菌，多見于ICU及有血液系統疾病患者，隨著高齡患者增多，廣譜抗生素的廣泛運用，肺曲霉菌的感染有增多趨勢。該患者院外起病，運用廣譜抗生素后病情急劇加重。提示在治療過程中如果廣譜抗生素治療無效時一定要考慮真菌感染，尤其是曲霉菌感染。其次曲霉菌感染的影像學特征比較明顯，有助于曲霉菌的早期診斷。對于重癥患者可以考慮聯合三唑類和棘白霉素類藥物。臨床癥狀緩解、痰菌正常或影像學好轉是否作為停藥指征仍值得商榷，該患者目前仍在門診隨訪中。

[1]KhanAN,JonesC,MacdonaldS.Bronchopulmonaryaspergillosis：a review[J].CurrProbl DiagnRadiol,2003,32(4):156-168.

[2] 黃振,陳小龍.抗真菌劑兩性霉素B的結構修飾 [J].中國抗生素雜志,2010,35(8):571-575.

[3] Cadranel J,Philippe B,Hennequin C.Voriconazole for chronic pulmonaryaspergillosis:aprospectivemulticenter trial[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2012,31(11):3231-3239.