老年肝硬化食管胃靜脈曲張患者內鏡治療預后影響因素分析

韋怡超，曾于珍，陳世耀，曾曉清，李玲，黃曉銓，陳潔

復旦大學附屬中山醫院消化內科，復旦大學循證醫學中心 上海 200032

食管胃靜脈曲張 (Esophagogastric Varices,EGV)是肝硬化最危險的并發癥之一。EGV出血的年發生率為5%～15%，雖然治療手段不斷發展，但出血后患者6周內死亡的風險仍超過20%[1]。目前各指南都推薦內鏡作為食管胃靜脈曲張二級預防的首選治療[2]，證據納入的多是65歲以下人群。既往有研究發現靜脈曲張出血患者經內鏡治療后的短期死亡風險與疾病嚴重程度、大量輸血及發生再出血有關，而與年齡無關[3,4]。對老年患者，臨床實踐中醫生常常因為擔心額外的死亡風險而采取保守治療，而對同樣應用內鏡干預的遠期療效以及對老年患者群體經內鏡治療后遠期預后的影響因素關注較少。前期研究顯示，老年患者內鏡治療后短期再出血和死亡與中青年患者相似，但遠期生存率低[5]。故本研究通過回顧性隊列研究對老年患者內鏡治療后遠期的生存和再出血情況進行了觀察，并進一步分析影響因素，為指導老年患者選擇內鏡預防食管胃靜脈曲張再出血提供真實世界臨床研究證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性地納入2008年1月1日-2015年1月31日間連續至復旦大學附屬中山醫院就診，接受內鏡治療的肝硬化患者181例。

1.1.1 納入標準：（1）年齡≥60歲，經胃鏡檢查確認存在食管和/或胃靜脈曲張，且曾有過靜脈曲張出血史；（2）接受內鏡下治療（包括食管靜脈曲張套扎/食管靜脈曲張硬化劑治療/胃靜脈曲張組織膠治療）作為初始治療手段。

1.1.2 排除標準：（1）非肝硬化導致的食管胃靜脈曲張患者；（2）患者入院時或之后并發肝細胞癌或其他惡性腫瘤，影響生存期的；（3）患者入院時或之后發生嚴重系統疾病，如嚴重心功能不全、腎功能不全 (慢性腎臟病4期或5期)、呼吸衰竭等，影響生存期的；（4）患者入院前就已接受內鏡、手術（包括脾切除術）、介入等治療作為二級預防的；（5）有重要資料（如入組時肝功能檢查、胃鏡檢查結果等）缺失的；（6）首次出院后立即失訪的；

1.2 研究方法 通過本團隊門脈高壓靜脈曲張內鏡治療登記數據庫，獲取患者基本信息、病史、實驗室檢查及輔助檢查等資料；隨訪主要通過電話、門診和再次入院方式進行。

內鏡治療器械和材料包括Olympus GIF H 240或290胃鏡、Cook MBL-6-F套扎器、Boston七連環套扎器、賀利氏結扎器、康派特 (栓塞型)醫用膠（ -氰基丙烯酸烷基酯)、貝朗 Histoacryl組織膠水、硬化劑 (聚桂醇注射液)、Lipiodol碘化油及 Olympus NM-200L-423注射針。所有患者內鏡治療時均接受全身靜脈麻醉。對食管靜脈曲張，采用套扎或硬化劑治療方式。套扎時，自齒狀線上方1cm處，針對每根明顯隆起的曲張靜脈進行自下而上、螺旋式或多點套扎。硬化劑治療時，選擇合適的靶靜脈進行血管內硬化劑注射。對胃靜脈曲張，采用碘油/聚桂醇-組織膠-碘油/聚桂醇的三明治夾心法進行組織膠治療。術后密切觀察患者生命體征，禁食1～2d后逐步開放流質飲食，如有黑便、嘔血等出血表現，則立即予特利加壓素、生長抑素等止血治療，或重復內鏡檢查等治療。

1.3 觀察指標 本研究主要結局為內鏡干預后全因死亡（包括再出血、肝衰竭、肝腎綜合征、肝性腦病及其他原因）；次要觀察指標為首次內鏡治療后發生再出血，定義為治療5d后再次出現嘔血或黑便并導致以下情況之一：再次入院、輸血，血紅蛋白降低降低30g/L；6周內死亡[6]。

1.4 統計方法 本研究的數據處理及繪圖通過Microsoft Excel 2010以及SPSS 23.0完成。符合正態分布的連續變量采用均數±標準差表示；不符合正態分布者則采用中位數和四分位數表示。計數及分類變量采用率及構成比描述。符合正態分布的連續變量的比較采用檢驗；其余計數變量及等級資料采用非參數檢驗；分類變量的比較采用卡方檢驗或Fisher-精確檢驗。生存分析采用、Kaplan-Meier生存曲線描述，采用 Logrank檢驗對生存曲線進行比較。對影響預后的多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。所有分析均為雙側檢驗，以＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選情況 2008年1月1日-2015年1月31日間共計有955例60歲及以上患者因肝硬化食管胃靜脈曲張出血至復旦大學附屬中山醫院住院接受內鏡治療預防再出血。根據納入與排除標準進一步篩選后，有617例因入院前或入院時已有肝癌或其他惡性腫瘤被排除；18例因合并其他嚴重系統性疾病被排除；71例因入院前已接受其他二級預防措施而排除；31例因重要資料缺失而排除；37例因首次入院后立即失訪而被排除，最終納入分析的有181例患者。

2.2 基線情況 181例納入患者的主要基線臨床特征如表1所示。患者年齡范圍在60歲至85歲之間，中位年齡65歲；其中男性87例，占48.1%。肝硬化病因方面，病毒性肝炎后肝硬化55例，占30.4%（包括乙肝后肝硬化51例及丙肝后肝硬化4例），其余病因包括自身免疫性肝炎者27例（14.9%），血吸蟲性肝硬化24例（13.3%），酒精性肝硬化19例（10.5%），以及其他不明原因肝硬化56例（30.9%）。入組患者中以Child A級和B級為主，分別占45.9%和50.3%，其中有100例為首次出血后患者，占55.2%。內鏡下靜脈曲張類型中，食管靜脈曲張（EV，Esophageal Varices）型60例，占33.1%；胃底合并食管靜脈曲張（GOV,GastroesophagealVarices）型115例，占63.5%；孤立型胃底靜脈曲張（IGV,Isolated Gastric Varices）型6例，占3.3%。

2.3 生存及再出血隨訪情況 所有患者均從入組后隨訪至2016年1月31日，中位隨訪時間30個月，范圍1～89個月。181例患者中共發生死亡43例 (23.7%)，失訪30例，中位生存時間（62±3.55）個月（95%可信區間55.04-68.96）。死因明確的患者22例，占總死亡51.1%，其中有4例死于肝功能衰竭，15例死于再出血，3例死于其他系統疾病，剩余21例死亡原因無法獲得。所有納入患者的1年、3年、5年生存率分別為92%、64%、40%，生存曲線見圖1。

表1 入組患者基線臨床特征（ =181）

圖1 患者遠期生存曲線

在隨訪期間，181例患者中共發生內鏡治療后再出血56例（30.9%），失訪28例，中位未再出血時間（61±6.14）個月（95%可信區間48.97-73.03），初次治療后1年、3年、5年未再出血率分別為71%、63%、38%。其中短期再出血（再出血時間≤8周）15例（8.3%），遠期再出血41例（22.7%）。患者無再出血時間曲線見圖2。

圖2 患者無再出血曲線

2.4 生存情況影響因素分析 研究年齡因素對預后的影響時，以70歲為分界，將患者分為≤70歲（=140）及＞70歲（=41）兩組，分別繪制生存曲線并進行比較，結果發現兩組生存曲線沒有統計學差異（=0.232）。對影響患者生存情況的其他因素進行單因素分析后，發現患者肝硬化病因、是否首次出血、Child分級、MELD評分、白蛋白、血紅蛋白、血小板、白細胞、肌酐、血鈉、是否有門脈血栓對生存影響都沒有統計學意義。而將患者按胃鏡下不同靜脈曲張分型分組后，則發現單純食管靜脈曲張（即EV型）的患者和存在胃靜脈曲張的患者（包括GOV和IGV型）之間生存曲線存在統計學差異（=0.024），EV 型患者的遠期預后優于其他類型，見圖3。在多因素分析中，靜脈曲張分型仍是老年患者遠期生存的獨立預測因子(GOVEV,HR=2.382,95%可信區間 1.201-4.725），另一影響生存的因素則是內鏡治療次數（HR=0.585,95%可信區間 0.445-0.771），內鏡治療次數多于1次的患者遠期生存率更高，見表2。

圖3 單純食管靜脈與其他類型靜脈曲張患者生存曲線比較

通過多因素分析表明，胃靜脈曲張患者預后較差，故對這部分患者根據內鏡治療方法和次數進行了進一步的分析。由于納入患者中 IGV型患者人數過少，故此部分主要分析GOV型患者。如將患者分為僅接受1次內鏡治療（=29）及接受≥2次內鏡治療（=86）兩組，則可以發現接受多次內鏡治療組的遠期生存情況優于僅接受1次內鏡治療人群（=0.000），見圖4。而在食管靜脈曲張患者中，這種差異不具有統計學意義（=0.224）。

表2 遠期生存影響因素的Cox回歸分析

圖4 GOV型患者遠期生存與內鏡治療次數

2.5 再出血情況影響因素分析 當對影響再出血的因素進行單因素分析時，納入了年齡、肝硬化病因、是否首次出血、Child分級、MELD評分、白蛋白、血紅蛋白、血小板、白細胞、肌酐、凝血酶原時間、是否有門脈血栓、門脈高壓性胃病等因素，結果未發現與再出血相關的因素，見表3。

表3 遠期再出血影響因素的Cox回歸分析

3 討論

由于老年患者往往基礎情況較差，合并較多其他系統疾病，故造成醫生在面對老年靜脈曲張出血患者時顧慮較多，傾向采取保守治療。但既往研究表明年齡并不影響內鏡治療后患者的生存率，且老年患者能耐受全麻下內鏡治療，并未誘發或加重肝性腦病[7]，故在老年靜脈曲張出血患者中，同樣應該積極采取內鏡手段來預防再出血。

本研究結果顯示，60歲及以上老年肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者接受內鏡治療后1年、3年、5年生存率分別為92%、64%、40%，無再出血率分別為71%、63%、38%。與我們之前報道結果相似[5]。結果差異主要體現在納入人群的不同，本研究剔除了脾切除等外科手術預防再出血的病例，而之前的報告沒有（脾切除比例在大于60歲人群占17.9%）。

本研究結果顯示，在60歲及以上老年患者中，影響遠期生存率的因素包括靜脈曲張類型和內鏡治療次數，而年齡、肝病嚴重程度、是否有腹水等均與生存無關；不同于一般人群研究結果顯示，Child分級、腹水、膽紅素水平等因素都被認為是生存的獨立預測因素[3,8]。造成這種差異的一個原因可能是納入人群的不同。既往研究多是將全年齡段患者同時納入分析，可能掩蓋了不同年齡段之間預后因素存在的差異。本研究關注60歲及以上人群，排除了有嚴重基礎疾病的患者，結果發現單純食管靜脈曲張與其他靜脈曲張類型相比，在遠期生存方面存在統計學差異；但是即使對于合并胃靜脈曲張的患者，通過多次內鏡治療也可以顯著改善患者預后。另一方面，由于本研究中納入的Child C級患者較少，可能導致不足以發現嚴重肝病對預后的影響。

當然，由于本研究是一項單中心回顧性研究，存在一定的局限性。首先，由于資料的獲取主要通過門脈高壓靜脈曲張內鏡治療登記數據庫并調閱病史和回顧性隨訪，有些信息如患者的合并用藥、合并癥等不夠全面；其次，在隨訪過程中，有部分患者出現失訪，可能影響生存分析的準確性；第三，在電話隨訪時，有部分患者家屬不愿透露患者的死亡原因，也限制了進一步針對肝病相關或再出血相關死亡影響因素的分析。此外，由于老年人本身情況較復雜，可能影響生存的因素較多，在本研究的分析中可能也存在遺漏。

綜上所述，本研究初步提示了老年食管胃靜脈曲張出血患者接受內鏡治療預防再出血后的遠期生存影響因素與靜脈曲張類型有關，針對預后不良的胃靜脈曲張患者連續多次內鏡治療較單次內鏡治療可否更好地改善患者預后，需要更大樣本量、前瞻性的研究進一步證實。

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