百樂眠輔助治療老年甲亢繼發失眠癥的療效觀察

樓旭丹，王明偉，陳冬，馬艷華，汪海東

1.復旦大學附屬華東醫院內分泌科，上海200040；2.上海市嘉定區華亭鎮社區衛生服務中心，上海201816；3.云南省昆明市西山區前衛社區衛生服務中心，云南650100；4.首都醫科大學附屬北京同仁醫院急診科，北京100069

甲狀腺機能亢進癥是指甲狀腺病態地合成與分泌過量甲狀腺激素或甲狀腺外的某些原因導致血液循環中過高的甲狀腺素濃度，從而引起的一系列高代謝癥候群，典型臨床表現為彌漫性甲狀腺腫大和突眼征等。甲亢病癥幾乎累及全身各個系統，長期影響患者身心健康[1]，其中以失眠和焦慮等神經精神癥狀為主要表現者占9%[2]。研究表明，腦內5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）參與調節睡眠-覺醒周期，r氨基丁酸（raminobutyic acid,GABA）及其受體功能的改變參與覺醒過程及不同睡眠時相的轉換，在睡眠調節中發揮重要作用[3]。卞勇等[4]發現鎮靜安神類中成藥百樂眠可以通過增加5-HT和GABA在腦內的含量來治療失眠癥。本研究采用百樂眠輔助常規抗甲狀腺藥物治療老年甲狀腺機能亢進癥，觀察百樂眠對甲亢繼發失眠患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取68例肝功能正常的老年甲狀腺機能亢進癥患者，均來自2013年—2014年復旦大學附屬華東醫院內分泌科門診。

1.1.1 入組標準 （1）有甲亢的臨床表現，如高代謝癥候群和/或雙側甲狀腺彌漫性腫大、突眼，甲狀腺上可聞及血管雜音和捫及震顫等。（2）實驗室檢查：總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)和總甲狀腺素(TT4)升高，促甲狀腺激素 (TSH)明顯降低，碘131吸收率升高，甲狀腺微粒體抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體增高。（3）排除其他引起甲亢癥狀的疾病，如高功能腺瘤、結節性甲狀腺腫及亞急性甲狀腺炎等，并除外其他內分泌疾病及自身免疫性疾病。（4）年齡大于60歲，所有對象均為初診，無抑郁和焦慮相關藥物治療史，無神經精神病史。（5）排除心腦血管疾病及嚴重肝腎功能不全者。（6）征得患者及家屬同意后入選。

1.1.2 臨床資料收集 包括患者的年齡、性別、病程、受教育程度、職業與婚姻狀況等，疾病相關因素，血清FT3、FT4與TSH水平，靜息心率和睡眠質量等指標。

1.2 方法

1.2.1 分組 將研究對象隨機分為2組，試驗組38例，其中男性 17例、女性 21例，平均年齡（64.9±4.4）歲，病程1～5年，平均3.4（1.5，4.6）年；對照組30例，其中男性11例、女性19例，平均年齡（68.3±8.1）歲，病程1～6年，平均3.9（1.5，5.7）年。2組患者在年齡、性別和病程上差異無統計學意義，具有可比性。

1.2.2 數據檢測 （1）甲狀腺功能測定：采用放射免疫分析法，由門診檢驗科采集血樣收集；（2）睡眠質量評定：采用匹茲堡睡眠質量指數 (Pittsburgh sleep quality index,PSQI)作為評價患者睡眠質量的工具，其中每個因子按0～3分等級評分，總分0～21分，得分越高表示睡眠質量越差；（3）焦慮癥狀檢測：采用漢密頓焦慮量表（Hamiltonanxietyscale,HAMA）評定患者焦慮癥狀的嚴重程度，所有選項均采用0～4分的5級評分法，0級為無癥狀，4級為癥狀極重，共14項條目。

1.2.3 治療方法 68例患者均采用甲巰咪唑或丙基硫氧嘧啶治療，根據病情和實驗室檢查結果調整藥物劑量。30例對照組患者僅給予抗甲狀腺藥物治療，38例試驗組患者在給予抗甲狀腺藥物的同時輔以百樂眠治療。百樂眠膠囊口服每天2次，每次4粒，14d為1個療程，治療期間不合并其他藥物治療。服藥前檢測血清FT3、FT4、TT3、TT4、TSH、靜息心率、PSQI及HAMA評分，4個療程后復查。

1.3 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定[5]。（1）臨床治愈：癥狀消失，體重恢復到發病前狀態，脈率正常，心律整齊，甲狀腺區震顫及血管雜音消失，甲狀腺腫減輕I度以上，突眼度下降I級以上，相關的理化檢查恢復正常；（2）顯效：主要癥狀消失，體重接近發病前狀態，脈率正常，心律改善，甲狀腺區震顫及血管雜音消失，甲狀腺腫減輕 I度，突眼度下降I級，相關理化檢查基本正常；（3）有效：癥狀好轉，體重增加，脈率減慢，甲狀腺區震顫及血管雜音消失，相關的理化指標有所改善；（4）無效：癥狀、體征和相關的理化指標均無明顯改善。

1.4 統計學分析 數據采用SPSS17.0軟件處理。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較用 檢驗，非正態分布資料比較時取對數，療效評價用 Ridit檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后各項指標比較 2組患者治療前各項指標比較無統計學意義。治療后2組患者 FT3、FT4和靜息心率均較治療前下降，同時TSH水平較治療前升高，試實驗組改善更為顯著。4個療程后患者血清FT3、FT4和TSH基本恢復至正常水平，與對照組治療后相比，差異有統計學意義。見表1。

2.2 2組患者治療前后PSQI和HAMA評分 治療前2組PSQI及HAMA比較無統計學差異（＞0.05）。治療后2組PSQI和HAMA評分均較治療前降低，試驗組較對照組療效更為顯著，治療后組間比較差異有統計學意義。見表2和表3。

2.3 2組患者綜合療效比較 采用Ridit檢驗對試驗組和對照組治療效果進行評價，試驗組療效優于對照組（＜0.01）。見表 4。

表1 2組患者治療前后甲狀腺功能及靜息心率指標

表2 2組患者治療前后PSQI評分

表32 組患者治療前后HAMA評分

3 討論

甲亢患者血中過多的甲狀腺激素作用于外周組織器官，產生代謝亢奮和內臟器官功能失常的癥狀，如怕熱多汗、多食善饑、心悸氣短、腸蠕動增快和稀便等，同時也作用于中樞神經系統，產生一系列神經精神癥狀，如多言好動、緊張焦慮、煩躁易怒、思想不集中和夜間失眠等，統稱為“甲狀腺毒癥”[6]。這些患者的睡眠特征通常表現為總睡眠時間減少、早醒時間延遲和覺醒次數增多，且存在焦慮等不良情緒，尤其是老年患者的表現更為明顯，目前具體機制尚不明確。甲狀腺激素在血液循環中水平增高，可能直接作用于腦組織本身或改變細胞液的化學成分，從而影響神經元的功能，同時可使突觸前去甲腎上腺素的釋放減少，突觸后 腎上腺素受體數目增加， 腎上腺素受體減少，以致焦慮程度增加[7-8]。有文獻表明，充分休息和高質量的睡眠能降低大腦皮層神經興奮性，使老年甲亢患者乏力和疲勞感減輕，心理應激反應減弱，進而減少甲亢所致的高代謝消耗，在一定程度上有利于甲亢癥狀的控制[9]。

百樂眠是近年來在臨床上廣泛使用的鎮靜安神類中成藥，主要由百合、刺五加、首烏藤及合歡花等15味中藥組成，具有滋陰清熱和養心安神的功效，主要用于肝郁陰虛所致的各種失眠癥[4]。何展旺等認為百樂眠和柏子養心丸對失眠均有良好的治療作用，且臨床綜合療效基本相似，應用PSQI評分發現，百樂眠對連續給藥14d后患者的睡眠質量、入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙和睡眠時間等相關指標改善優于對照組（＜0.05）[10]。

甲亢屬于中醫學“癭病”的范疇。清代沈金鰲在《雜病源流犀燭》中敘述“癭之為病，其癥皆隸五臟，其源皆由肝火”，說明癭病病位主要在肝，并與心、脾、胃及腎等多臟器有關[11]。現代中醫學研究認為[12]，癭病多以氣滯為先，郁火為多，標實為氣滯、郁火、痰凝與血瘀夾雜；本虛以陰血不足為主，故患者臨床多表現為陰虛火旺證。因此，甲亢所引起的精神癥候群正與百樂眠治療的適應證相契合。

本研究采用百樂眠輔助常規抗甲狀腺藥物治療老年甲狀腺機能亢進癥，結果顯示4個療程后試驗組甲狀腺功能和靜息心率較對照組改善，PSQI和HAMA評分降低，療效更為顯著。提示百樂眠可以緩解老年甲亢所致的失眠癥和精神焦慮癥狀，適合臨床應用和全面推廣。

表4 2組患者療效評價

[1] 中華醫學會內分泌學分會．中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進癥 [J]．中華內科雜志，2007，46（10）：876-881．

[2] 朱祖福，彭嵐，王慶廣，等．以失眠為主要表現的甲狀腺功能亢進癥 30例分析 [J]．現代中西醫結合雜志，2011，20（33）：4220-4221．

[3]SaperCB,Scammell TE,LuJ.Hypothalamicregulationof sleep and circadian rhythms[J].Nature,2005,437(763):1257-1263.

[4] 卞勇，唐向東．百樂眠膠囊對失眠癥小鼠的治療機制 [J]．中華醫學雜志，2014，94（46）：3671-3674．

[5] 鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導原則 [M]．北京：中國醫藥科技出版社，2002：226-230．

[6] Devereaux D,Tewelde SZ.Hyperthyroidism andthyrotoxicosis[J].Emerg Med Clin North Am,2014,32(2):277-292.

[7] 沈漁邨．精神病學[M]．4版．北京：人民衛生出版社，2001：327-329．

[8] 姜佐寧．現代精神病學[M]．2版．北京：科學出版社，2004：129-132．

[9] Sridhar GR,Putcha V,Lakshmi G.Sleep in thyrotoxicosis[J].Indian J Endocrinol Metab,2011,15(1):23-26.

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[11]李卉．甲狀腺功能亢進癥病證結合診療方法及療效觀察 [D]．北京：北京中醫藥大學，2012：11-27．

[12]葉麗芳，戴芳芳．銀甲丹治療陰虛火旺型甲亢 [J]．中國實驗方劑學雜志，2011，17（20）：276-279．