感染后咳嗽發病機制的研究進展

周瓊 駱天炯

日常生活中，咳嗽是呼吸道感染后引發的常見臨床表現，咳嗽較重時常常會影響患者的正常工作，夜間咳嗽頻繁者，會嚴重影響睡眠的質量[1-3]。此外，長期咳嗽不能夠治愈，還會給患者家庭以及社會帶來一定的經濟損失。目前對感染后咳嗽(post infectious cough, PIC)的發病機制，并沒有形成一個廣泛共識，這是因為PIC的機制比較復雜，能夠體現PIC的檢測指標較多，為了研究PIC的發病機制，本文對近些年有關PIC研究較多的實驗室檢測指標進行了總結，尋找在PIC中有特征性意義的檢測指標，旨在為PIC的未來研究提供方向，以提高PIC治療的臨床效果。

一、感染后咳嗽定義

PIC是指患者在呼吸道感染癥狀消失之后，原來的咳嗽癥狀仍然持續且遷延不愈，刺激性的干咳或咳少許白色黏液痰是其主要表現，檢查血象及胸部影像學均無異常，這種情況臨床上稱為PIC[4-5]。PIC可持續3～8周，甚至更長時間，屬于亞急性咳嗽范疇，占40%～50%[6-7]。自愈性是PIC的特點，研究表明，有39.4%的長期咳嗽患者屬于PIC[8-9]。目前，PIC的發病機制尚未完全研究清楚，因此在臨床上治療，均是采取對癥治療的方式，治療效果上大多有異。

二、感染后咳嗽的發病機制

目前，醫學領域普遍認為氣道廣泛炎癥、氣道的上皮細胞損傷、氣道高反應性、氣道神經炎癥、β腎上腺素能受體功能的改變、M膽堿能受體功能的改變、非腎上腺素能非膽堿能神經功能的影響與PIC的發病機制有關。并且通過炎癥細胞、細胞因子、炎癥介質、神經遞質及神經肽、免疫球蛋白等起作用。

1. 炎癥細胞： 下呼吸道的炎癥反應是發生PIC的一個重要原因，初期感染激活了呼吸道的炎癥反應系統，隨即而來的便是呼吸道的炎癥細胞聚集，早期為非特異性的炎癥反應，之后便會出現T細胞參與的特異性的炎癥反應，氣道炎癥細胞浸潤可分泌大量炎性介質，誘導氣道杯狀細胞增生和纖毛細胞向杯狀細胞轉化，此外，增加黏蛋白的表達[10]。杯狀細胞數增多以及黏蛋白表達量的增加使得下呼吸道分泌的粘液大量增多，進而誘發咳嗽。另外，當氣道存在非特異性炎癥時，機體可分泌內源性炎性介質誘導咳嗽高敏感[11]。

(1)中性粒細胞： 是氣道炎癥的重要炎癥細胞，大量浸潤氣管產生非特異性的炎癥反應，損傷氣道上皮，增加血管通透性，呼吸道分泌物增多，誘發咳嗽產生[12]。齊彥芝等[13]研究發現，PIC和咳嗽變異性哮喘患者氣道內都存在炎癥過程，但其炎癥的本質不同，PIC是以中性粒細胞增高為主。鄒桂欣等[14]研究發現，模型組豚鼠肺泡灌洗液中中性粒細胞較空白組升高(P<0.05)。陳愛娥等[15]研究發現，痰中中性粒細胞顯著降低(P<0.05)。研究表明中性粒細胞與PIC之間存在一定的聯系，且在PIC的急性期表現較為明顯。

(2)嗜酸粒細胞： 嗜酸性粒細胞可通過誘發氣管高反應性導致咳嗽。李飛燕等[16]研究發現，臨床中診治上呼吸道PIC的患者需注意是否存在氣道高反應，女性、合并支原體感染、有變應性鼻炎病史及血嗜酸粒細胞增多為發生氣道高反應的相關因素。陳濟明等[17]研究表明嗜酸性粒細胞與PIC的發生有相關性，尤其是在有高過敏性的氣道患者中表現突出。但Zimmerma等[18]研究發現盡管部分感冒后咳嗽患者出現氣道高反應性，但是并不存在典型的嗜酸性細胞炎癥。

(3)淋巴細胞： 淋巴細胞是機體免疫應答功能的重要細胞成分。淋巴細胞增多分泌大量的炎癥因子，使內皮表達的黏附分子被激活，從而產生氣道炎癥反應，發生咳嗽的癥狀。陳濟明等[17]研究表明繼發于上呼吸道感染后的長期咳嗽患者存在氣道高反應性，而CD8+CD28-T細胞可能參與該過程。鄒桂欣等[14]研究證實了淋巴細胞與PIC具有相關性。淋巴細胞具有較多的亞型，需要對具體的亞型進行分析研究才能明確何種亞型參與了PIC的發病機制，此外參與PIC的淋巴細胞部分具有記憶性，因此，在PIC的遷延期兩者的關系比較緊密，在初期表現并不顯著。

(4)巨噬細胞： 巨噬細胞是來源于單核細胞，位于組織內的白血球，在脊椎動物體內參與非特異性免疫與特異性免疫，在呼吸系統中具有重要的作用，當呼吸道受到細菌、煙霧等影響時，會分泌大量的炎癥因子并發揮吞噬功能，并趨化中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、T細胞等聚集到肺部，從而發生氣道炎癥和氣道損傷，引發咳嗽的癥狀。陳愛娥等[15]研究表明，在PIC的病程中巨噬細胞可能參與其中，其吞噬功能對于呼吸道的炎癥消除應該發揮著積極的意義。

2. 細胞因子： 細胞因子通過介導免疫-炎癥反應，使氣道上皮細胞受損，內皮細胞表達黏附分子并被激活，從而產生一系列的炎癥反應，刺激咳嗽感受器，產生咳嗽的癥狀[19]。陳濟明等[17]的實驗表明PIC與CD8+CD28-T細胞所產生的轉化生長因子-β1(transformation growth factor-beta 1, TGF-β1)、叉頭翼狀螺旋轉錄因子(forkhead/winged helix transcription factor p3, Foxp3)的mRNA有相關性，隨著時間的延長，這兩種細胞因子的含量增高，提示可以在PIC的遷延期通過檢測其含量來判斷病情的嚴重程度。鄒桂欣等[14]研究表明干擾素-γ(Interferon-γ, IFN-γ)與PIC有相關性，可以通過干擾素的使用來發揮其抗炎、止咳作用。王文等[20]研究表明腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)與PIC發生具有相關性。To等[21]研究發現，小鼠支氣管肺泡灌洗液中IL-4的濃度及IL-4的mRNA表達隨著AHR程度的升高而增加，給予IL-4中和抗體可抑制AHR的上升。羅煒等[22]研究PIC的氣道炎癥動態變化時，發現治療后IL-8比治療前顯著降低，同時痰上清中IL-8濃度在治療后顯著下降，PIC存在顯著的氣道炎癥，可能是通過IL-8的來起作用的。王文等[20]研究宣肺止嗽湯對PIC大鼠肺泡灌洗液時，發現模型組與正常組比較，治療組大鼠BALF中IL-4、IL-5、IL-8水平顯著升高，而治療組與模型組比較，大鼠BALF中IL-4、IL-5、IL-8水平顯著降低，與正常組接近。溫麗娜等[23]研究發現小兒止咳顆粒高、中劑量可以明顯抑制肺勻漿IL-13，IL-4含量的增高(P<0.01)。陳濟明等[17]實驗發現長期咳嗽患者CD8+CD28-T細胞上清液中細胞因子IL-10表達明顯高于健康對照組，培養時間越長表達量越多，癥狀越重的表達量越多。研究表明PIC可以通過細胞因子含量的增加氣道高反應性，從而發生呼吸道PIC。

3. 炎癥介質： 炎癥介質能夠直接刺激活化氣道黏膜中的咳嗽感受器，也可以易化咳嗽的感受器，使咳嗽敏感性的增高引起感染后咳嗽。

(1)白三烯： 白三烯(leukotrenes, LTS)是花生四烯酸經5-脂氧酶途徑合成代謝產生的具有多重生物活性的脂肪酸，能夠引起氣道變應性炎癥及支氣管平滑肌強烈收縮。此外，白三烯可以損傷氣道上皮，使得咳嗽感受器暴露過多，咳嗽敏感性提高，而更易出現咳嗽的癥狀[23-24]。Birring等[25]研究表明白三烯在氣道高反應性咳嗽中起到重要作用。但是Wang等[26]研究137例PIC患者接受白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療后，其PIC癥狀、咳嗽相關生活質量與安慰劑相比無顯著差異。因此，白三烯在PIC中作用有待于更多的實驗論證。

(2)組胺： 組胺(histamine, HIS)是一種重要的炎癥介質，由組氨酸經組氨酸脫羧酶脫羧而產生，廣發分布于人體內，生物活性強，能夠與分布在呼氣道的組胺受體結合，導致迷走神經元去極化，導致氣道血管通透性增加、氣道黏膜水腫、炎性滲出以及支氣管平滑肌痙攣等反應，使得氣道反應性增高，誘發咳嗽。此外，組胺也能夠通過提高氣道敏感性誘發咳嗽。吳家敏[27]研究氯雷他定、孟魯司特治療小兒PIC的臨床療效時，發現服用氯雷他定組與對照組相比療效明顯，有統計學差異。孫成山[28]研究發現抗組胺藥聯合白三烯拮抗劑對PIC的治療療效顯著。Lai等[29]研究發現，肥大細胞在PIC中起到非常重要作用，其作用機制可能與組胺有關。張潔如等[30]研究提示抗組胺藥通過對組胺作用途徑的干擾對PIC具有治療作用，表明PIC和體內的組胺水平有相關性。目前，抗組胺藥物已經成為PIC的主要治療藥物，但也只能解決部分PIC患者的疾痛。

4. 神經遞質及神經肽： 神經源性炎癥成為近年PIC研究的熱點。神經源性炎癥是指通過感覺神經末梢釋放的神經肽或神經遞質所導致的炎癥反應，這些神經遞質及神經肽主要通過直接刺激感覺神經末梢提高咳嗽的敏感性，其在咳嗽發病過程中起到重要的作用[31]。

(1)神經源性介質SP： P物質(substance P, SP)是廣泛分布于細神經纖維內的一種神經肽。在外界如變應原、臭氧、寒冷干燥空氣等刺激下，均能夠使外周神經末梢釋放SP，其與神經激肽1受體結合，作用于中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等效應細胞，引起血管通透性增加，氣道收縮，產生氣道神經原性炎癥，增加咳嗽的敏感性。何雪梅等[32]發現氣道敏感性增高并伴隨以痰上清液中 SP 增高為特點的氣道神經源性炎癥是CPI的重要特征，可能在CPI 咳嗽發病機制中起到重要作用。韋杰[33]研究發現感染后慢性咳嗽患者伴隨有氣道神經源性炎癥介質SP的升高，提示其與感染后慢性咳嗽的發病密切相關。Otsuka等[34]研究發現患者血液中的P物質水平較健康人群明顯升高(P=0.038)，差異具有統計學意義。Lim等[35]研究發現咳嗽的患者鼻粘液中的SP濃度明顯高于非咳嗽的患者(P=0.004)。Sekizawa等[36]研究發現PIC患者吸入SP則可以誘發咳嗽，而健康人則不易出現。研究表明PIC患者的SP表達均明顯增高，說明PIC的患者具有氣道神經原性的反應，提示氣道神經原性炎癥與PIC的發生聯系密切，從側面也反映了抑制神經源性氣道炎癥是治療PIC的可行性方案。

(2)降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)： Tan等[37]研究呼吸道病毒持續感染的動物模型時，發現CGRP的密度降低的同時伴隨有氣道反應性上升以及氣道阻力增加。 Lim等[35]發現咳嗽患者CGRP濃度明顯增高(P<0.001)，差異具有統計學意義，提示降鈣素基因相關肽與PIC的發病有相關性，但是這類研究較少，仍需進一步研究證實。

5. 免疫球蛋白： PIC患者的氣道黏膜上皮受損，造成sIgA分泌水平下降，引起的慢 性氣道炎癥可能是其咳嗽癥狀遷延不愈的重要原因。而血清免疫球蛋白E可通過增強呼吸道的高反應性，從而發生長期的咳嗽。陳愛娥等[15]在研究蘇黃止咳膠囊治療PIC的臨床療效及對神經源性氣道炎癥介質的影響時，發現分泌型免疫球蛋白A(sIgA) 水平顯著升高(P<0.05)。羅煒等[22]在研究PIC的氣道炎癥動態變化時，發現治療后sIgA比治療前顯著降低，同時痰上清中sIgA水平在治療后顯著上升，提示sIgA的分泌與PIC的發病密切相關。溫麗娜等[23]研究發現小兒止咳顆粒不同劑量組均可明顯抑制肺勻漿中IgE含量的增高(P<0.05)，小兒止咳顆粒可能是通過抑制炎癥介質、細胞因子含量的增高，降低氣道高反應性，從而起到治療小兒上呼吸道PIC。

6. 其它檢測指標： 研究表明，辣椒素瞬時感受器電位(transient receptor potential vanilloid, TRPV)的表達在慢性咳嗽患者的支氣管黏膜上是升高的，TRPV1激活后可以引起呼吸困難、咳嗽等癥狀，推測其與PIC具有密切的關系[38-39]。研究發現病毒可通過神經氨酸酶作用于膽堿能M受體，使其糖蛋白和糖脂的部分結構被破壞，亦使得M受體的基因無法表達，從而導致M受體的親和力下降，促使膽堿能神經功能亢進，由此出現PIC[40-42]。何雪梅等[32]研究PIC氣道神經源性炎癥水平與肺功能的相關性時，發現在PIC的過程中，肺功能是下降的。周霞等[43]研究發現，PIC發病可能與患兒血中微量元素鐵、鋅、鎂降低有關。

目前，PIC臨床研究的實驗室指標較多，本文僅對近年來一些PIC研究的文獻進行歸納總結，并希望能夠為PIC的進一步研究提供參考，部分指標仍存在研究的偶然性，尚需進一步的實驗證實。

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