肺炎型肺癌的臨床、病理與分子診斷相關(guān)研究進展

劉鋮 劉春芳 陳智鴻

肺炎型肺癌是一種臨床表現(xiàn)為非特異性呼吸道癥狀，同時胸部影像學表現(xiàn)為斑片狀、大片狀或磨玻璃樣陰影的特殊類型肺癌，與肺炎非常相似。雖然按照WHO的肺癌分類標準缺少相關(guān)分類，但從歷史上看，此類肺癌患者并不罕見，且極易誤診，因而根據(jù)此類患者特殊的影像學和病理表現(xiàn)，肺炎型肺癌已成為常用的國內(nèi)肺部疾病分類標準。該疾病病理檢查可確診為不同肺癌組織類型，不過目前的觀點仍認為細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)是肺炎型肺癌(或稱肺炎型肺腺癌)的主要類型。該類肺癌的發(fā)病率逐年提升，且確診后預后好于其他類型的非小細胞肺癌(no small-cell lung cancer, NSCLC)，因此應引起臨床醫(yī)師的重視，以加強診斷，及早治療[1]。

一、肺炎型肺癌的臨床、影像學特征及相關(guān)進展

1. 肺炎型肺癌的臨床特征: 肺炎型肺癌相比于其他肺癌，在臨床表現(xiàn)上無明顯特異性，主要為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、呼吸困難等呼吸道癥狀，可伴或不伴有肺炎類似表現(xiàn)，部分患者無明顯癥狀，甚至沒有任何陽性體征而因例行體檢才發(fā)現(xiàn)。

一般認為該類型的肺癌發(fā)病緩慢，病程長，實驗室檢查多無特異性。誤診為肺炎的患者，抗感染或抗結(jié)核治療多無法緩解，因此對于診斷性治療2～3周無效甚至病情加重的患者應高度懷疑肺炎型肺癌。國外研究已經(jīng)將肺炎型肺癌歸類于周圍型肺腺癌， Lutringer-Magnin等[2]對肺炎型肺腺癌(pneumonic type lung adenocarcinoma, P-ADC)的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，這類肺癌與女性、非吸煙者、曾患胸外腫瘤以及對山羊的職業(yè)暴露明顯相關(guān)，而不是肺腺癌常見的危險因素如吸煙、男性等，提示其他環(huán)境因素對該類肺癌存在影響。延遲診斷是肺炎型肺癌的常見問題，患者往往因為臨床特征不典型，確診時癌癥已發(fā)展至Ⅲ或Ⅳ期。饒會林等[3]對晚期肺炎型肺癌病例分析發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)癥狀或就診至確診時間平均超過13月，其中大部分患者不吸煙、血象處于正常范圍，100%(14/14)的患者全部出現(xiàn)誤診(肺炎，肺結(jié)核，支氣管擴張)，57.1%(8/14)的患者癌胚抗原顯著增高，14.3%(2/14)的患者入院時痰真菌培養(yǎng)陽性，另有14.3%(2/14)的患者同時發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移(骨，腦)。這提示目前肺炎型肺癌無法僅憑臨床特征診斷。

2. 肺炎型肺癌的影像學特征及相關(guān)研究進展: 事實上，肺炎型肺癌這一分類主要依據(jù)影像學(X線及CT)，其具有如下特征：①病變常累及一個葉或段，無葉間裂凹陷，靠近葉間裂處邊緣清楚；②病灶呈不規(guī)則片狀影，無圓形及類圓形軟組織腫塊，不會出現(xiàn)遠側(cè)的阻塞性肺炎及肺不張；③實變區(qū)的支氣管走行不自然，可有牽拉變形；④隨訪過程中病灶逐漸增大，密度也增大，這一點需要注意和臨床癥狀相結(jié)合，以及時對患者進行相關(guān)檢查。

肺炎型肺癌的X線表現(xiàn)缺乏特異性，常見征象包括：局部肺紋理增多增重，斑片及斑點影散在分布，密度不均且界限不清，有些可融合成大片狀影，故一般認為CT能為肺炎型肺癌確診提供更好的依據(jù)。CT技術(shù)(如多層螺旋CT)通過多方位觀察病變部位形態(tài)、磨玻璃密度、以及與周圍血管和胸膜的關(guān)系來判斷患者體內(nèi)腫瘤的性質(zhì)[4]。徐紅等[5]在對33例肺炎型肺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，CT檢查除了上述特征，大部分病例可見多發(fā)性小結(jié)節(jié)灶，其中13例患者有囊腔及蜂窩肺征，極少數(shù)合并有胸腔積液及遠側(cè)轉(zhuǎn)移，提示其具有一定的分辨能力。而另外對12例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，隨著高分辨率CT(HRCT)的應用及多方位成像的普及，病灶內(nèi)部的細微結(jié)構(gòu)能得到更好的顯示，支氣管壁和腔內(nèi)改變也更易發(fā)現(xiàn)，十分有利于肺炎型肺癌的早期發(fā)現(xiàn)和診斷。

當前認為FDG-PET檢查對于部分肺炎型肺癌(尤其是肺腺癌)的診斷分期有益，但可能有假陰性結(jié)果，因而PET-CT結(jié)合HRCT檢查靈敏度和特異性都較高，提示兩者在影像學診斷上有互補作用。盡管影像學診斷進步迅速，功能影像學能區(qū)分大部分腫瘤性病變和炎癥病變，但對有些FDG低攝取的腫瘤仍無法識別，最終患者仍依賴病理確診。

二、肺炎型肺癌的病理特征及相關(guān)研究進展

盡管肺炎型肺癌不是一種確切的肺癌分型，但鑒于其與周圍型肺腺癌的聯(lián)系密切，其病理特征往往比較明確。有關(guān)肺炎型肺癌的病理學研究結(jié)果不盡相同，但其腺癌的組織學類型和病理診斷并不存在困難，不會與肺炎混淆，故病理檢查如肺組織活檢是該類疾病診斷的金標準。

目前發(fā)現(xiàn)，肺炎型肺癌的癌細胞生長或擴散方式主要有以下幾種：①癌細胞沿肺泡壁匍匐生長；②癌細胞和黏液在小葉中心、腺泡腔中完全充填并可能在間隔內(nèi)成簇生長；③癌細胞及其分泌的黏液大部分或完全充填肺泡腔并沿肺泡孔及細支氣管播散、蔓延；④在肺泡腔完全充填的基礎(chǔ)上可見充氣支氣管、纖維增生所致的牽拉性支氣管擴張及部分擴大的肺泡腔；⑤除有上述可能的病理改變外，可見病灶周圍有炎性滲出物及血細胞充填。這些特征性的病理變化與細支氣管肺泡癌(即BAC)非常相似。陳璧穎等[6]對33例肺炎型肺癌患者的比較也發(fā)現(xiàn)，該類肺癌細胞的異質(zhì)性病理結(jié)構(gòu)幾乎等同于細支氣管肺泡癌，為兩者的相似性提供了佐證。

早在2011年國際肺癌研究學會、美國胸科學會、歐洲呼吸學會就提出了肺腺癌的國際多學科分類新標準，概念更新變動較大,其中宣布取消細支氣管肺泡癌即BAC這一分類名稱[7]，提出了4個新的代替BAC的分類名稱，即：①原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)，相當于以前的單純型BAC，包含非典型腺瘤增生(atypical adenoma hyperplasia, AAH)；②微浸潤腺癌(microinvasive adenocarcinoma, MIA)，相當于以前的BAC伴局灶浸潤；③鱗屑樣生長為主的浸潤性腺癌，相當于以前的非黏液型BAC；④浸潤性黏液型腺癌(invasive mucinous adenocarcinoma, IMA)，相當于以前的黏液型BAC。這種新分類標準實際上是對1999年WHO對于BAC的定義(沿著肺泡結(jié)構(gòu)呈鱗片狀擴散，并沒有基質(zhì)、血管和胸膜侵犯的肺癌，即BAC的診斷必須外科切除病理檢查以排除基質(zhì)、血管和胸膜的累及)的細化和補充，而實際上現(xiàn)在的研究也多認為肺炎型肺癌多發(fā)于上述的IMA及混合型腺癌，這也是對于肺炎型肺癌認識的提升，但國內(nèi)很多醫(yī)療機構(gòu)仍舊保留了BAC這一名稱與用法。新分型最重要的意義在于以更明確的病理分型確定了BAC的不同分類，而已有209例相關(guān)患者的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)分型后若為AIS和MIA，其預后均較好[8]，而后續(xù)的兩種病理分型的肺癌大多進展，預后較差，提示新的病理診斷和分型標準為臨床個體化治療帶來了便利。

聯(lián)合病理組織形態(tài)學與免疫組化結(jié)果能幫助判斷肺炎型肺癌的病理組織分型，如甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(thyroid transcription factor 1, TTF-1)陽性是肺腺癌的標志之一，相對的P63或CK5/6陽性則提示鱗狀細胞癌。NapsinA作為一種特異表達于肺泡Ⅱ型上皮細胞的標志物，其在病理免疫組化技術(shù)中有較好的應用前景，對于肺炎型肺癌診斷可能具有指導作用[9]。

目前肺炎型肺癌的確診主要依賴痰脫落細胞、纖維支氣管鏡觀察或組織病理活檢。對于高度懷疑肺炎型肺癌的患者均需要進行上述檢查，但這些侵入性檢查勢必存在配合度和依從性問題，這也提示肺炎型肺癌需要更精確的診斷、分型方式，并給生物標志物和分子診斷提出了更高的要求。

三、肺炎型肺癌分子診斷相關(guān)研究進展

考慮到肺炎型肺癌與肺腺癌的相關(guān)性，一些非小細胞肺癌的分子診斷及治療手段也值得在該類疾病中借鑒，而這類新興技術(shù)有助于明確肺炎型肺癌的診斷并指導治療，以及發(fā)現(xiàn)更多與該型肺癌相關(guān)的特異分子靶標。

一項涉及953例肺炎型肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，獨立于性別、肺癌組織學類型和吸煙史，該型肺癌患者EGFR突變率明顯升高，提示該類患者應行相關(guān)突變檢測以判斷是否可行靶向治療[10]。而日本的一項肺炎型肺癌病例研究發(fā)現(xiàn)，10例患者中7例檢測出了KRAS突變，與腫塊型肺腺癌患者的比例相近[11]。事實上，除外EGFR和KRAS等常見的非小細胞肺癌相關(guān)基因，目前BRAF、AKT、PI3K、HER2、LKB1等也用于肺炎型肺癌的分子診斷中。

Mo等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因SIX3的mRNA在肺癌組織中的表達量與Ⅰ期肺腺癌以及具有BAC特點的肺腺癌的預后顯著相關(guān)，該類病例SIX3高表達組的總生存期明顯延長，而不具有BAC特點的肺腺癌及較晚期的肺腺癌患者的總生存期與SIX3表達量并沒有顯著相關(guān)性。該基因已被證實在肺癌細胞系中下調(diào)或表達下降并具有抑制癌細胞增殖的功能，提示SIX3在肺炎型肺癌的早期診斷和靶向治療中都有潛在價值。此外，研究檢測到TGF-β在肺炎型肺癌相關(guān)的AIS和MIA的區(qū)分中有指導作用。MIA患者的TGF-β水平明顯高于AIS患者，提示該基因與癌細胞在細支氣管周圍的生長行為可能相關(guān)[13]。DBC2是近來發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制相關(guān)基因，在以BAC相關(guān)病例的研究中發(fā)現(xiàn)DBC2基因下調(diào)較普遍，且肺腺癌的侵襲性越強下調(diào)越明顯，提示該基因與肺炎型肺癌的預后可能相關(guān)[14]。另外，近來在癌癥研究中比較熱門的分子機制如AT富集交聯(lián)區(qū)域2(ARID2)的失活突變可能成為繼EGFR、KRAS后較有意義的分子標志物[15]。目前，對于肺炎型肺癌的基因測序及分子診斷研究還有待發(fā)展，對該類疾病的早期篩查和治療仍有待提高。

肺炎型肺癌作為一類獨立的肺癌分類標準，其納入范圍沒有固定的指標或指南，基本依據(jù)是患者的影像學診斷，局限性仍較為明顯。相信隨著醫(yī)學進步，當影像學技術(shù)在區(qū)分該類肺癌與肺炎時不再存在困難時，這類疾病分類將成為歷史。值得注意的是目前痰脫落細胞和刷片細胞檢查該類肺癌陽性率非常有限，纖維支氣管鏡病理檢查難度也較大，部分患者甚至經(jīng)皮肺穿刺活檢也不能立即確診，甚至需要采用縱膈鏡取縱膈腫大淋巴結(jié)活檢，這提示我們急需影像學及分子診斷等新興診斷技術(shù)的進步。臨床醫(yī)師需對肺炎型肺癌提高警惕，對抗感染治療效果不佳，或影像學與臨床癥狀不吻合的肺炎患者應考慮到該病的可能性，并通過病理檢查協(xié)助確診，盡早對患者實施干預治療。

參 考 文 獻

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5 徐紅, 王健, 湯麗麗. 肺炎型肺癌12例的影像學診斷[J]. 醫(yī)藥前沿, 2013, 27: 174.

6 陳璧穎, 關(guān)玉寶, 李靖煦, 等. 肺炎型肺癌的CT表現(xiàn)與病理特征[J]. 中國醫(yī)學影像學雜志, 2013, 21(12): 911-914.

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