賈婷婷 楊 婷 杜 巖 張賢華

口腔癌前病變是指在口腔臨床及組織學(xué)上有改變，且具有癌變傾向的一類病變的總稱。包括口腔內(nèi)常見的白斑、扁平苔癬、紅斑、黏膜下纖維性變及尼古丁口炎等。及時(shí)準(zhǔn)確的識(shí)別口腔癌前病變對(duì)于口腔癌的正確診斷、持續(xù)監(jiān)測(cè)、及時(shí)干預(yù)等具有重要意義。最常見的口腔癌前病變是口腔白斑，然而國際上對(duì)此疾病的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。口腔黏膜白斑(OLK)是一類常見的口腔黏膜斑紋類疾病，病患處多呈現(xiàn)彌漫性或局限性白色斑紋樣表現(xiàn)，有的患處伴有潰瘍。好發(fā)于中年以上患者，男性略多于女性。OLK以上皮異常增生為主要病理表現(xiàn)。目前，最常見的治療方法有全身治療和局部治療。全身治療包括類視黃醇類物質(zhì)，綠茶提取物，環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，表皮生長因子抑制劑和過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑[1]。局部治療包括光動(dòng)力治療、激光治療、冷凍治療和傳統(tǒng)的手術(shù)切除。然而，這些治療方法均沒有進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCT)，并且在長期隨訪研究中沒有發(fā)現(xiàn)一種可以明顯阻止白斑復(fù)發(fā)或減少惡變的方法。但是對(duì)于懷疑白斑惡變的病例，手術(shù)切除并活檢是被普遍認(rèn)可的一種診療手段。然而，有學(xué)者認(rèn)為不徹底的手術(shù)切除，可能會(huì)增加病變組織的癌變幾率或者促進(jìn)已癌變組織的生長[2]。本文針對(duì)以上問題[3,4]，就口腔白斑的臨床手術(shù)治療方案選擇做一綜述，以期為診治該病癥提供一些參考。

1.口腔白斑診斷難點(diǎn)

診斷口腔白斑首先需要從臨床表現(xiàn)上排除其它定義明確的表現(xiàn)為口腔黏膜白色斑塊的疾病。包括：白色水腫、白色海綿狀斑痣、口腔毛狀白斑、頰白線、口腔扁平苔蘚、二期梅毒黏膜斑等。然后去除可能的刺激因素再觀察2～4周后，若病損無消退，則進(jìn)行活檢確認(rèn)。在這一過程中口腔白斑臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多變性和其不確定的病變范圍為醫(yī)生的診斷造成困擾。

1.1口腔白斑臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多變性 口腔白斑的臨床表現(xiàn)多樣，可大體分為均質(zhì)型和非均質(zhì)型，這兩類白斑均可自發(fā)減輕或消失。均質(zhì)型主要包括斑塊狀和皺紙狀，表面較平整，邊界較清楚。非均質(zhì)型白斑包括顆粒狀、潰瘍狀、疣狀。“非均質(zhì)”的界定主要依據(jù)外形和顏色：顆粒狀白斑呈白色顆粒狀突起，顆粒間黏膜充血；潰瘍狀白斑在白色斑塊上可見糜爛或潰瘍；疣狀白斑表面外形呈刺狀或絨毛狀。非均質(zhì)型白斑有55%可以轉(zhuǎn)變成均質(zhì)型，并且在沒有外科手術(shù)干預(yù)的情況下多達(dá)20%可以消失。Holmstrup[5]等發(fā)現(xiàn)戒煙和抗真菌治療可以解釋以上現(xiàn)象。但目前尚不清楚臨床表現(xiàn)的消失是否符合標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)和分子遺傳學(xué)特征。與此同時(shí)，念珠菌感染在非均質(zhì)型白斑的發(fā)生發(fā)展中起到了非常重要的作用。Rindum[6]等經(jīng)過大量文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，在非均質(zhì)型白斑中，有27%～81%的病例可能由念珠菌屬的菌株感染導(dǎo)致，Krogh[7]及Sanjaya[8]等的研究表明念珠菌屬的菌株催化了前體細(xì)胞中亞硝胺類物質(zhì)的形成，這可能是念珠菌導(dǎo)致口腔白斑惡變的分子基礎(chǔ)。

1.2口腔白斑的確診 口腔黏膜白斑(OLK)是一種臨床表現(xiàn)為口腔黏膜出現(xiàn)白色增生斑塊，病理學(xué)表現(xiàn)為以上皮過角化為特點(diǎn)的疾病。為了防止惡變的進(jìn)展，明確病變的黏膜區(qū)域至關(guān)重要。研究表明，口腔白斑惡變風(fēng)險(xiǎn)的增加可能取決于病變組織本身的較多特性，包括大小、部位、臨床類型、以及上皮不典型增生的程度。Sperandio[9]認(rèn)為將DNA倍體分析與上皮不典型增生程度結(jié)合起來在預(yù)測(cè)白斑惡變中的價(jià)值要優(yōu)于單純分析上皮不典型增生的程度。然而在過去的一段時(shí)間里，這一觀點(diǎn)卻被Holmstrup[5]、Brouns[10]以及 Fonseca-Sliva 質(zhì)疑[11]。Partridge[12]和Braakhuis[13]等人最近的腫瘤生物學(xué)研究表明，口腔白斑的早期癌變通常表現(xiàn)為一簇細(xì)胞的斑塊樣變化或者局部組織的一些改變，這些改變可能并沒有明顯表現(xiàn)在臨床及組織結(jié)構(gòu)上，而是與腫瘤相關(guān)的基因突變，所以臨床或組織結(jié)構(gòu)上沒有明顯變化的這一部分癌前病變常常在治療過程中被忽視。對(duì)于口腔白斑的活檢除了從組織學(xué)上排除其它定義明確的疾病之外，還可了解有無上皮異常增生及異常增生的程度，從而明確診斷，并為治療計(jì)劃的制定提供依據(jù)。活檢部位的選擇除肉眼檢查結(jié)果外，還可結(jié)合甲苯胺藍(lán)染色、自體熒光診斷儀等檢查結(jié)果來綜合判定。

2.口腔白斑手術(shù)治療難點(diǎn)

如上所述，對(duì)于口腔白斑理想的治療結(jié)果是減少2%～3%年惡變率，但是這一目標(biāo)在迄今為止的長期研究中尚未達(dá)到[2,4,7,14]。導(dǎo)致治療失敗的因素主要有以下兩點(diǎn)，一是未充分切除病變組織，導(dǎo)致切緣陽性，二是臨床和組織學(xué)方面正常的口腔黏膜細(xì)胞也存在類似于惡性腫瘤的分子變異。對(duì)于伴有輕度異常增生且位于高危區(qū)域的均質(zhì)型白斑或非均質(zhì)型白斑，或有中重度異常增生的白斑，應(yīng)考慮手術(shù)治療。但要注意的是，即使完全切除白色斑塊，病變周圍黏膜雖然看似正常，但其實(shí)該部位細(xì)胞可能已經(jīng)具有分子改變，意味著局部手術(shù)切除并不能徹底根除復(fù)發(fā)和癌變風(fēng)險(xiǎn)。因此，即使采用手術(shù)治療，術(shù)后定期復(fù)查也是非常有必要的。

2.1病變組織難以完全切除 Kuribayashi[15]等研究指出，只有將所有發(fā)生變異的異常上皮組織完全切除，才能降低白斑復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到手術(shù)治療的效果。他們還發(fā)現(xiàn)白斑的復(fù)發(fā)與上皮異常增生的程度之間并無相關(guān)性。這一觀點(diǎn)表明，在手術(shù)過程中，對(duì)所切除的白斑組織以及切緣組織進(jìn)行病理學(xué)檢查具有重要意義。Holmstrup[16]等對(duì)手術(shù)切除白斑后復(fù)發(fā)的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)中未行切緣病理活檢的情況下，會(huì)有7%存在惡性白斑組織殘留。Gomes[17]認(rèn)為臨床表現(xiàn)為白斑的組織都有分子異質(zhì)性。由此認(rèn)為，僅從診斷角度出發(fā)，手術(shù)切除病變組織是必需的。然而，通過手術(shù)切除的方法治療白斑時(shí)，需結(jié)合組織病理學(xué)手段，對(duì)所切除的組織進(jìn)行全面檢查，以保證治療的有效性。

2.2區(qū)域癌化導(dǎo)致口腔白斑復(fù)發(fā)和惡變 白斑的初步診斷和治療是針對(duì)于臨床中肉眼可見的病變組織，然而白斑本身卻是一種組織學(xué)表現(xiàn)較為復(fù)雜的病變。白斑附近的口腔黏膜中通常存在一個(gè)或幾個(gè)與白斑病變同源的克隆細(xì)胞或已經(jīng)發(fā)生基因變異的腫瘤細(xì)胞。這些細(xì)胞的存在直接導(dǎo)致了手術(shù)切除病變組織后，原位或附近區(qū)域的白斑復(fù)發(fā)或惡變[9,17]。肉眼可見的病變組織周圍可能存在無法被常規(guī)切除活檢發(fā)現(xiàn)的已發(fā)生基因突變的腫瘤上皮細(xì)胞。Poh[18,19]等指出，免疫熒光檢測(cè)作為一種無創(chuàng)檢查方法，可以在臨床初步診斷癌變方面作為一種補(bǔ)充手段。

Partridge[20,21]關(guān)于區(qū)域癌化的另一相似觀點(diǎn)認(rèn)為，在黏膜襯里的上皮內(nèi)發(fā)現(xiàn)了突變的基因。區(qū)域癌化是指在外界致癌因素影響下，特定器官的某一個(gè)或一組細(xì)胞積累遺傳學(xué)改變，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為癌前細(xì)胞，這些早期遺傳學(xué)事件將導(dǎo)致癌前細(xì)胞出現(xiàn)克隆性增殖而成為癌前區(qū)域，在致癌因素繼續(xù)作用下，某些癌前細(xì)胞進(jìn)一步積累基因組變化而表現(xiàn)出惡性腫瘤的表型,。于此同時(shí)，那些沒有進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的、無組織學(xué)改變的癌前細(xì)胞仍存在于這一區(qū)域，這個(gè)癌前病變的區(qū)域稱為區(qū)域癌化。Thomson[10，22]等提出如果病變組織或上述已發(fā)生基因突變的組織未完全切凈，則會(huì)導(dǎo)致白斑復(fù)發(fā)或者惡變。關(guān)于手術(shù)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的觀點(diǎn)，Holmstrup[22]認(rèn)為殘留的病變組織中已變異的基因更易受到手術(shù)的局部刺激而產(chǎn)生過表達(dá)。同時(shí)，手術(shù)后腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用可以加速腫瘤生長，因?yàn)槟[瘤基質(zhì)有類似于傷口愈合的分子信號(hào)[23,24]。Maeda和Kameyama[25]用致癌物DMBA對(duì)倉鼠舌黏膜進(jìn)行處理的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了手術(shù)對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用這一現(xiàn)象。Holmstrup[6]重復(fù)了這個(gè)模型，發(fā)現(xiàn)該模型中手術(shù)切除后的剩余組織鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率升高，此外，發(fā)現(xiàn)經(jīng)手術(shù)治療的非均質(zhì)型白斑中有20%發(fā)生惡變，遠(yuǎn)高于未行手術(shù)切除組[6，26]。

Pandey 于 2001年[27]、Holmstrup 于 2006年[6]、Kuribayashi于 2012 年[15]、Brouns于 2014 年[7]所做的隨訪研究均表明手術(shù)切除后易復(fù)發(fā)是白斑病的一個(gè)重要特點(diǎn)。來自Holmstrup做的丹麥人群的一項(xiàng)研究表明[6]，在行外科手術(shù)后復(fù)發(fā)的白斑病例中，有33%最終發(fā)生了惡變。然而，此項(xiàng)研究的病例數(shù)有限，并且Brouns于2014年[7]在荷蘭做的一項(xiàng)類似的研究并沒有得出同樣的結(jié)論。但是，手術(shù)切除后白斑惡變率增高這一現(xiàn)象必須引起足夠的重視。

3.白斑手術(shù)的相關(guān)考量

綜上所述，傳統(tǒng)手術(shù)切除治療口腔白斑的效果尚不明確，而且對(duì)于一部分患者來說，手術(shù)治療非但無效，更有使病情加重的可能。因此，基于現(xiàn)有的研究，應(yīng)綜合考慮手術(shù)切除的適應(yīng)癥：①在臨床確診的口腔白斑病中會(huì)有7%的病例診斷為腫瘤，這說明及時(shí)的手術(shù)切除病變組織并進(jìn)行組織病理學(xué)活檢在白斑惡變?cè)\斷方面具有重要價(jià)值。②切除口腔白斑后，須對(duì)所有切除的組織以及切緣進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，在這一過程中，使用的器械應(yīng)為外科手術(shù)刀而不是電刀等其他設(shè)備。③在手術(shù)切除口腔白斑的情況下，在肉眼可觀察到的病變區(qū)域外，可能存在臨床表現(xiàn)無明顯異常，但已變異的細(xì)胞，因此應(yīng)該考慮擴(kuò)大切除。然而，擴(kuò)大切除可能會(huì)受到解剖結(jié)構(gòu)和功能需求的限制，而且擴(kuò)大切除也會(huì)影響后續(xù)的治療方案，這需要結(jié)合患者個(gè)體情況，綜合考慮后制定方案。④可視化熒光及甲苯胺藍(lán)染色有助于發(fā)現(xiàn)臨床白斑組織周圍肉眼觀察為正常的口腔黏膜中存在的病變。這些區(qū)域可能存在細(xì)胞基因突變，所以較其他區(qū)域更容易惡變。⑤口腔白斑不能由手術(shù)切除而得到根治，即使術(shù)后看似正常的黏膜組織，也有可能復(fù)發(fā)。因此，在手術(shù)治療口腔白斑后，應(yīng)考慮對(duì)個(gè)體患者在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行密集的隨訪。

4.結(jié)論

對(duì)于口腔白斑而言，手術(shù)切除并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查仍是臨床診治的首選。但由于此類病變常來源于較臨床中肉眼可見的病變范圍更廣泛區(qū)域的一些常規(guī)臨床組織學(xué)檢查中不易被發(fā)現(xiàn)的克隆細(xì)胞，因此，手術(shù)切除白斑后，仍有一定的復(fù)發(fā)幾率。另外，值得臨床醫(yī)生特別注意的是，手術(shù)本身可能刺激腫瘤細(xì)胞生長，促使白斑惡變，這使白斑的治療更加復(fù)雜。

因此，在今后的研究中，需要多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來比較各種口腔白斑治療方法的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。此外，需要尋找新的用于鑒別具有潛在惡變風(fēng)險(xiǎn)的口腔黏膜病變的方法[28,29]。普遍認(rèn)為，分子生物學(xué)是此類鑒別方法的未來的發(fā)展方向。