雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的臨床治療

袁仕廷 任儀鵬 陶 冶 溫偉生

雙膦酸鹽類(bisphosphonates，BP)藥物由于其能夠有效抑制破骨細胞功能，從而減少骨吸收，目前被廣泛用于治療骨質疏松癥，多發性骨髓瘤，Paget病，惡性高鈣血癥及癌癥相關骨質溶解等疾病的治療，其并發癥亦逐漸顯現。雙膦酸鹽相關性頜骨壞死(bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ)作為頜面部嚴重的并發癥于2003年首次由Marx[1]報道并逐漸受到臨床醫師的重視，其顯著臨床特征壞死頜骨的暴露，其他臨床表現包括頜骨疼痛、腫脹、膿腫和皮膚瘺管等[2,3]，嚴重影響患者生活治療且尚無根治方法。本研究通過收集解放軍總醫院2014-2018年收治的藥物性頜骨骨髓炎患者12例，回顧性分析其臨床表現、診療特點及預后情況，為BRONJ患者的治療提供相關臨床依據。

1.資料與方法

1.1臨床資料 2014年1月～2018年3月解放軍總醫院口腔科診治BRONJ患者共12例，其中男性3例，女性9例，年齡49～81歲，平均年齡63.16±8.78歲。所有患者均以頜骨疼痛、腫脹、溢膿為主訴來我院就診，2例患者合并皮膚瘺管。其中10例有拔牙病史，多表現為拔牙創經久不愈、疼痛及頜骨外露，另2例患者無明顯誘因出現BRONJ。7例為下頜骨骨髓炎，5例為上頜骨骨髓炎。患者原發疾病以癌癥為主，其中肺癌4例，乳腺癌3例，前列腺癌1例，淋巴瘤1例，另外3例為骨質疏松患者，其中1例合并有類風濕性關節炎有應用糖皮質激素病史。12例患者均有雙膦酸鹽用藥史，其中應用唑來膦酸8例，阿侖膦酸鈉3例，帕米膦酸二鈉1例，平均用藥時間為43.25±22.73月，9例為靜脈給藥，3例為口服給藥。所有患者均頭頸部無放射治療病史(表1)。

表1 12例BRONJ患者臨床資料

1.2 BRONJ分期 BRONJ根據其進展程度可分為五個階段：危險期：即正在或既往有口服或注射雙膦酸鹽治療而無明顯骨壞死的患者；0期：無頜骨壞死臨床證據，但有非特異性臨床表現及影像學表現的患者；Ⅰ期：出現頜骨暴露或能探及頜骨瘺管但無明顯感染及臨床癥狀的患者；Ⅱ期：局部頜骨暴露或能探及瘺管合并感染，骨暴露區有疼痛及紅斑，伴或不伴溢膿；Ⅲ期：頜骨暴露、壞死或能探及瘺管伴有疼痛、感染并至少有1種下列臨床表現，如骨質暴露超出牙槽骨范圍(延伸至下頜骨下緣及上頜竇等)、病理性骨折、口外漏、口腔上頜竇或口鼻腔相通[4]。

1.3治療方法 所有患者術前進行曲面斷層或CT檢查，根據患者臨床癥狀、病變范圍及死骨分離情況制定治療方案，同時應嚴格把握手術適應癥：①臨床分期Ⅱ期以上；②伴有劇烈疼痛嚴重影響生活治療；③死骨已分離；④全身情況能耐受手術。本研究中所有患者均處于Ⅱ-Ⅲ期，其中5例患者全身情況良好并出現死骨分離，給予全身抗感染治療+手術治療：手術主要將壞死頜骨搔刮磨除，頜骨壞死的清創邊界根據周圍骨質的質地并以磨除邊界有少量滲血為準，對于術后頜骨缺損較大，存在病理性骨折風險的患者(尤其是下頜骨)給予鈦板固定。于病變區域給予大量雙氧水及稀碘伏沖洗，松解周圍軟組織，實現軟組織無張力或少張力覆蓋頜骨創面，術后繼續給予全身抗感染治療。另7例因患者全身情況較差或拒絕手術，采用保守治療：包括全身抗感染治療及局部過氧化氫沖洗＋生理鹽水交替沖洗，并于我院高壓氧倉給予高壓氧治療。

2.結果

2.1治療預后 所有患者臨床分期均為Ⅱ-Ⅲ期，術后12個月進行隨訪，5例采用手術治療聯合全身抗感染治療患者中4例術后創口完全愈合，1例創口愈合不良，再次出現頜骨暴露，行2次手術清創關閉創口后局部未見明顯炎癥反應。其中1例患者行下頜骨截骨術后給予鈦板重建，術后愈合亦良好。7例保守治療患者每日局部沖洗及抗感染治療后，局部炎癥稍有緩解，疼痛較前減輕，但均未完全治愈。

2.2典型病例 患者男性，49歲，2016年11月診斷為小細胞肺癌(廣泛期)多發骨轉移，于我院行一線第1-4周期EP方案化療，2017年1月給予唑來膦酸注射液4mg/月，2017年3月上旬拔除左側下頜后牙，拔牙創愈合不良。2017年3月28日起出現左側下頜反復腫痛，全身抗感染治療后癥狀緩解并停用唑來膦酸。5月頜下區皮膚紅腫破潰，大量膿液溢出，當地醫院給予局部換藥及抗感染治療，控制不佳(圖1)。2017年7月收入我院給予局部沖洗及3療程高壓氧治療后局部感染控制尚可，于我科行下頜骨死骨摘除術+下頜骨截除+鈦板重建術，術后3個月患者下頜愈合良好，無繼發性感染(圖2)。

圖1 術前患者臨床檢查及影像學表現

3.討論

3.1 BRONJ診斷、臨床特點及影像學表現因骨質疏松、多發性骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉移等應用BP類藥物是BRONJ的首要病因[5]。其全身危險因素包括：糖尿病、糖皮質激素攝入、惡性腫瘤、飲酒、免疫抑制劑治療、自體免疫疾病、造血疾病、周圍血管性疾病和腎臟病變[6]。由于糖尿病能導致微血管的缺血變化，減少內皮細胞活動降低新陳代謝，被認為是BRONJ的高危因素[7]。局部危險因素包括：拔牙、口腔種植手術、頜面部外傷、骨折等。與腫瘤患者相比，骨質疏松癥患者應用雙膦酸鹽出現BRONJ的發生率明顯降低[5]。根據2014年美國口腔頜面外科醫師協會(American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS)相關規范，將以下特征作為MRONJ的診斷標準：①既往或目前有應用抑制骨吸收或抗血管生成藥物治療史；②頜面部骨質暴露或壞死，持續超過8周；③無頭頸部放射治療史或頜骨明顯轉移癌[8]。患者通常以長期的頜骨疼痛、牙齦紅腫破潰、牙齒松動，壞死骨質外露就診，然而頜骨的壞死可能在數月甚至數年前即已出現。拔牙后引起的頜骨創傷是其主要誘發因素。本研究中除2例患者無明顯誘因出現BRONJ，其余患者均因拔牙術后拔牙創愈合延遲引起的頜骨腫脹、疼痛。

圖2 術后患者臨床檢查及影像學表現

BRONJ的影像學診斷主要有曲面斷層片、CT及骨掃描等，主要表現為頜骨的溶解性骨質破壞、死骨形成，拔牙創愈合不良，病變周圍骨質硬化(圖3)。但是由于BRONJ早期并無癥狀，頜面部影像學檢查在早期階段骨質無明顯改變，通常難以早期檢測出來。對于癥狀明顯的患者，其影像學表現與其他原因引起的骨髓炎相比無明顯特異性，往往需要結合病史及患者用藥情況才能得以確診[9]。

本研究中下頜骨BRONJ有7例，發生率比上頜骨高，這與大部分文獻報道相似，其原因可能是由于上頜骨皮質骨較薄，周圍血供比下頜骨好，從而降低上頜骨發病率。同時由于上頜骨血供豐富，導致上頜骨的病變更容易被隱藏和忽視，在出現癥狀后，BRONJ往往處于較嚴重的階段。此外，由于上頜骨與下頜骨的骨髓干細胞性質不同，這可能會影響BRONJ在上、下頜骨的進展程度[10]。

圖3 CT及曲面斷層片影像，表現為溶骨性骨質破壞

3.2 BRONJ病理學特點 我們對所有患者切除的壞死頜骨及其周圍軟組織進行HE染色，發現頜骨壞死部分未見明顯成骨、破骨細胞及血管存在，骨囊腔周圍的新骨形成已被破壞(圖4A)，壞死骨質周圍邊界不清，呈波浪狀，How ship’s腔隙缺失。周圍軟組織顯示典型的肉芽組織形成，可見大量炎癥細胞浸潤及組織纖維化(圖4 B)。有研究發現，應用雙膦酸鹽類藥物患者骨質中的羥基磷灰石的細菌含量是正常的數十倍，表明BRONJ的發生似乎與微生物相關[11]。但在本研究中，病理切片并未發現有微生物，可能與骨組織在染色過程中需要進行脫鈣處理，使其被清除，HE染色片中難以被觀察到。

圖4 病變骨質及軟組織HE染色病理影像

3.3 BRONJ治療 BRONJ的治療目的是減輕疼痛及局部繼發感染，防止骨壞死區域的擴展以提高患者的生活質量。目前AAOMS推薦以保守治療為主，即通過全身抗感染治療、氯己定含漱、局部過氧化氫沖洗，30%-60%患者達到病變治愈的目的[8]。關于BRONJ的外科治療目前仍存在很多爭議[12]，由于手術治療后通常會引起頜骨的缺損甚至病理性骨折的出現，因此，對于BRONJ是否進行手術治療很多學者均保持審慎的態度[13]。本研究中5例患者在給予全身抗感染治療的基礎上進行手術去除死骨，去骨范圍以周圍骨質可見少量滲血為準，并且通過松解周圍軟組織或鄰近組織轉移瓣緊密關閉創口。術后4例患者實現局部傷口一期愈合，1例為延期愈合，明顯減輕患者痛苦，提高患者生活質量。而另7例保守治療患者雖然局部癥狀有所減輕，但未能達到根治的目的。有報道表明手術治愈率達到59%～90%[14,15]。雖然目前尚未確定明確的手術指導方案，但相對于保守治療的口腔沖洗或全身及局部抗生素治療僅能緩解局部癥狀，而壞死的骨質作為局部刺激的根源并未得到有效的去除，未能從根本上解決問題，甚至可能會導致頜骨壞死區域擴大，增加后期治療難度。而手術治療能顯著改善患者局部癥狀，雖然治療效果仍需進行長期隨訪，但目前我院患者術后1年隨訪療效確切，因此我們覺得對于Ⅱ-Ⅲ期患者，在全身情況允許的條件下，應該首選全身抗感染治療聯合手術治療以達到減輕甚至消除局部疼痛及感染，提高患者生活質量的目的，這點我們與AAOMS指導意見稍有差異。

其他非手術治療方案包括低強度激光照射、高壓氧治療、甲狀旁腺激素和局部應用醫用臭氧等，但目前還未形成統一有效的規范化的治療方案[16,17]。Weber等[18]研究表明聯合使用抗生素，微創手術，以及早期的低強度激光治療，在改善BRONJ局部紅腫、疼痛等有良好的效果。

近年來有學者提出對BP類藥物患者進行必要的口腔有創治療前，進行短時間停藥(“藥物假期”)有利于降低BRONJ的發生。目前各國學者對“藥物假期”的臨床收益的尚形成統一的指導意見，AAOMS提出對于服用雙膦酸鹽治療骨質疏松的患者如進行口腔有創治療時使用“藥物假期”療法以降低BRONJ發病率，而對于癌癥患者考慮到骨痛及骨轉移進展等原因并不推薦停藥[8]。但由于雙膦酸鹽類藥物易于在骨組織中沉積，且藥物半衰期長，有研究表明，長期應用BP類藥物后停藥并不能降低術后發生BRONJ的風險[19]。

3.4 BRONJ預防 鑒于BRONJ臨床癥狀的嚴重程度及治療難度，BRONJ的預防比治療顯得更加重要[20]。臨床上BRONJ患者就診時常見的臨床癥狀為疼痛、溢膿及頜骨暴露，臨床分期大部分在Ⅱ-Ⅲ期，說明大部分臨床醫師及患者對BRONJ認識并不充分，臨床醫師并未給予應用BP類藥物患者充分的口腔宣教可能是導致BRONJ分期較重的原因。因此有必要提高臨床醫師對BRONJ的認識及對BP類藥物使用者的口腔宣教。在應用BP類藥物或其他抗血管生成藥物前應進行系統全面的口腔檢查，對于不可保留的患牙應盡早拔除，在全身情況允許情況下待拔牙創有足夠骨愈合后(2-3周)再使用相關藥物。用藥期間囑患者維護口腔衛生并定期進行口腔檢查，如必須進行口腔治療則盡量減少對頜骨的創傷，如有明顯口腔疼痛，腫脹，或頜骨外露時應盡快就診。

綜上所述，雙膦酸鹽相關頜骨壞死(BRONJ)作為雙膦酸鹽類藥物后出現的一種嚴重的罕見并發癥，隨著臨床報道的增多，越來越受到臨床醫師的關注。BRONJ主要臨床表現為頜骨疼痛、牙齦紅腫破潰及壞死頜骨的外露，以下頜骨多見。治療主要分為保守治療及手術治療，但由于保守治療往往僅能緩解BRONJ癥狀，難以達到治愈的目的，而手術治療聯合全身抗感染治療能達到更高的治愈率，在全身情況允許的情況下可能將成為BRONJ治療的首選。由于BRONJ目前尚無理想的治療方案，故其預防比治療顯得更加重要。