周大橋教授治療早期肝硬化經驗*

彭得倜 陳 亮 姜小艷 邢宇鋒 江明潔 童光東 周大橋△

1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院 (廣東 深圳, 518033) 2.深圳市中醫院國家重點肝病?？?/p>

周大橋教授為廣州中醫藥大學第四臨床醫學院(深圳市中醫院)國家中醫臨床重點專科肝病科主任，醫學博士，博士研究生導師。周教授從事肝病的臨床及實驗研究多年，在中醫藥治療早期肝硬化方面取得了較大成就，臨床療效得到眾多患者的認可。筆者從以下幾個方面概述周教授對于早期肝硬化的認識和治療經驗。

1 病因認識

中醫并不存在肝硬化這個病名，其是現代病理學概念。中醫學根據肝硬化的臨床表現，可將其歸于“積聚”、“臌脹”、“黃疸”、“脅痛”等病的范圍內。 《難經》“肝之積名曰肥氣，在左脅下，有頭足，久不愈，令人咳逆， 亥瘧，連歲不已，”故肝硬化亦屬于“肝積”?！吨T病源侯論》對臌脹闡述得比較全面透徹，“聚結在內，漸生長塊段，盤牢不移動者，是癥也，言其形狀可征驗也”。清喻嘉言曾說過：“不病之人，凡有癥痛積塊，癌塊，即是脹病之根。日積月累，腹大如箕，是名單腹脹”。“不病之人”就是指肝硬化的前期，也就是肝纖維化時期，沒有明顯的臨床癥狀，但是到了“單腹脹”時就己經到了肝硬化的階段了。中醫認為肝纖維化是“病因病機復雜，證候多變”的。故迄今為止，缺少一個完整確切的中醫病名與肝纖維化相對應。

周教授參閱關于肝纖維化、肝硬化古今文獻，結合自身臨床經驗，提出肝硬化是由內因正氣虧虛及外因感受疫毒之邪，血瘀阻滯肝絡，久而成積共同導致的。周教授通過科技部“十二五”艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治專項，進行全國調研發現早期肝硬化現代醫學病因是病毒性肝炎，其中大部分肝硬化患者源自乙肝病毒感染[1]。對于肝硬化病因分析周教授建議中西醫互補，相互參照，正如內因為正氣不足相類于現代醫學的肝實質細胞損傷及免疫能力降低，外因疫毒之邪相類于各種肝炎病毒。

2 病機認識

周教授認為肝血瘀滯和正氣不足是肝硬化的本性，因正氣不足，肝體受疫毒之邪侵擾，從而肝疏泄失常，情志不暢，日久則氣機阻滯，水濕內停，肝血內郁而成積。臨床調查發現肝硬化主要是肝氣郁結證、脾虛濕盛證、濕熱內蘊證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證及血瘀證[2]。結合現代醫學肝硬化患者免疫功能降低，多種免疫細胞因子降低，如IL-2及IFN-γ等[3]，枯否細胞(Kupffer細胞)過度耗竭，進一步說明正氣不足是肝硬化的主要內因。另一方面肝硬化患者存在肝星狀細胞(HSC)過度激活，細胞外基質分泌增多，從而分割、包繞正常肝臟組織，形成假小葉，正如瘀血阻滯，破壞肝臟正常疏泄功能而成積。

3 治則與方藥

周教授結合臨床經驗，根據早期肝硬化正虛血瘀的特點，確定了益氣扶正，化瘀生新的治則。創制軟肝湯治療肝硬化。軟肝湯主要由醋鱉甲、三七、桃仁、丹參、黃芪、炒白術、茯苓、郁金、炒枳殼、半邊蓮、五味子、葉下珠十二味藥物組成。方中以鱉甲為君，軟肝散結；三七、桃仁、丹參為臣，活血化瘀；黃芪、炒枳殼、茯苓為佐，健脾益氣祛濕；郁金、五味子、葉下珠為佐，疏肝養陰清熱；全方以軟堅活血的鱉甲、丹參、三七為主藥，配合益氣補虛的黃芪，并輔以葉下珠清熱解毒利濕，諸藥配伍，扶正祛邪，攻補兼施，共奏活血化瘀，軟肝散結，益氣健脾養陰之功效，可用于治療肝纖維化，有阻止肝硬化形成的作用。周教授在臨床上大量運用軟肝湯治療早期肝硬化患者，療效確切。

4 基礎研究與臨床研究

在前期基礎研究中發現軟肝湯可以降低CCl4肝纖維化大鼠血清中 TGFβ1 水平,降低其肝臟組織 TGFβ1 mRNA表達水平，TGFβ1在肝纖維化中的主要作用是激活HSC和促進細胞外基質(ECM)合成，故軟肝湯逆轉肝纖維化、阻止肝硬化形成的機制,可能與其調節 TGFβ1 mRNA 表達、抑制HSC激活,消除肝纖維化、肝硬化誘發因素 ,從而消除ECM合成和降解失衡有關[4]。

周教授亦主張運用現代醫學肝硬化指標來評價中醫藥治療肝硬化療效。如在廣東省優勢病種(積聚)突破項目中，作為項目負責人的周教授首創大樣本肝臟組織病理評分、彩色多普勒超聲半定量評分及肝纖維化掃描等現代手段評價治療效果。在臨床研究中，證實軟肝湯可以大幅度降低肝組織學METAVIR評分及彩色多普勒超聲半定量評分及肝纖維化掃描值[5]。

周教授認為肝硬化是多種慢性肝病治療不及時或治療不當發展而來，其中部分患者可進一步發展為肝癌。但目前現代醫學尚無一種治療肝硬化的藥物進入臨床試驗。故中醫藥在治療肝硬化方面擁有巨大潛力，在前期研究中，中醫藥抗纖維化有多環節、多靶點、多層次的藥理作用，如軟肝湯中的醋鱉甲既能抑制結締組織增生又能提高淋巴細胞轉換率，從而增強患者免疫能力。同時周教授提出中西醫結合治療肝硬化是最科學有效的，強大的抗病毒西藥為終止肝硬化進程提供了可能性，中藥讓逆轉肝纖維化、肝硬化成為現實。

5 病案舉隅

童某，男，68歲，2015年6月27日以“發現HBsAg 陽性20余年，右脅間疼痛3年，加重1周”收住入院?；颊?0余年前體檢發現HBsAg 陽性，未予重視及治療，2012年因右脅間疼痛，肝功能異常，病毒復制活躍(具體數字不詳)開始服用恩替卡韋抗病毒治療，1周前無明顯誘因右脅疼痛加重，經休息后不能減輕而入院。入院癥見：神疲乏力，右脅隱痛，口苦口干，時有惡心嘔吐感，食后胃脘不適，納眠一般，小便色黃，大便正常。查體：神清，慢性肝病面容，全身皮膚及鞏膜無黃染，有蜘蛛痣及肝掌，腹軟，輕微壓痛，肝區叩擊痛陽性，墨菲氏征陰性，腹部移動性濁音陽性，雙下肢重度水腫，撲翼樣震顫陰性。入院輔檢：血常規：血小板：76×109/L，尿常規、大便常規無異常，肝功能： ALT 112.3 U/L，AST 52 U/L ,GGT 39 U/L ； 腎功能無異常；乙肝病毒標志物： HBsAg、HBeAg 陽性； HBV DNA定量： 1.60×103IU/ml ；甲、丙、戊型肝炎病毒抗體陰性；甲胎蛋白 9.7ug/L ，癌胚抗原陰性；上腹部彩超提示：肝實質回聲不均勻，彌漫性增粗；脾臟大小46×124 mm,FibroScan檢測:14.3 Kpa，肝組織病理學METAVIR評分為G2S4。給予保肝降酶利尿及營養支持治療。中藥予以軟肝湯加減：醋鱉甲、丹參、茯苓各20g，三七、桃仁、郁金、炒枳殼、五味子各10g，黃芪、半邊蓮各15g，葉下珠30g，1劑/d，水煎，分2次服用。經治療好轉出院。出院后患者堅持門診治療，藥用軟肝湯加減。

2015年11月27日復診， 患者神志清，慢性肝病面容，食納差，乏力，口干口苦，夜眠可，小便黃，大便可，舌紅，苔黃，脈弦。中藥：醋鱉甲、丹參、茯苓各20g、三七5g，桃仁、炒白術、郁金、炒枳殼、五味子各10g，黃芪、半邊蓮、茵陳、酸棗仁、姜半夏各15g，葉下珠30g，14 劑。

2016年6月12日患者住院復查：神志清，右脅時有隱痛，余無明顯不適，納眠可，二便調。舌淡紅，苔白，脈弦。查體：神清，有蜘蛛痣及肝掌，腹軟，無壓痛，肝區叩擊痛陰性，墨菲氏征陰性，腹部移動性濁音陰性，雙下肢無水腫，撲翼樣震顫陰性。輔檢：血常規：血小板：112×109/L，尿常規、大便常規無異常，肝功能： ALT 38 U/L，AST 24 U/L ；腎功能無異常；乙肝病毒標志物： HBsAg、HBeAg 陽性； HBV DNA定量： <20 IU/ml ；上腹部彩超：肝實質回聲不均勻；脾臟大小37×111 mm,FibroScan檢測:8.7 Kpa，肝組織病理學METAVIR評分為G2S2。繼續予以恩替卡韋抗病毒治療，中藥軟肝湯加減：醋鱉甲、黃芪 、炒白術、茯苓、半邊蓮、茵陳、芡實、金櫻子各15g，三七5g，丹參20g，桃仁、郁金、炒枳殼、五味子各10g，葉下珠30g。目前患者定期門診復查，繼續服用中藥軟肝湯加減，病情穩定。