偏頭痛性腦梗死

王巍煒，胡洪濤

偏頭痛是一種常見疾病，發(fā)病率11%～15%。國際頭痛學會頭痛疾病分類第3版（the International Classi fi cation of Headache Disorders 3rd Edition，ICHD-3）將偏頭痛分為5類：①無先兆偏頭痛；②有先兆偏頭痛（migraine with aura，MA）；③慢性偏頭痛；④偏頭痛并發(fā)癥；⑤很可能的偏頭痛[1]。偏頭痛性腦梗死屬于其中第4類。研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛與缺血性卒中相關(guān)，尤其與MA關(guān)系密切，而無先兆偏頭痛與卒中之間的關(guān)系目前尚證據(jù)不足。偏頭痛相關(guān)腦梗死可以分為3類：①其他原因?qū)е碌哪X梗死和偏頭痛共存；②其他原因所致的腦梗死，但臨床表現(xiàn)類似MA，如：大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）區(qū)域腦梗死的患者就常表現(xiàn)為偏頭痛樣頭痛[2]；③在MA的發(fā)病過程中出現(xiàn)腦梗死，而這一類被認為是真正意義上由偏頭痛導致的腦梗死，稱作偏頭痛性腦梗死[3]。

1　偏頭痛性腦梗死臨床表現(xiàn)

偏頭痛表現(xiàn)為中重度搏動樣頭痛，反復發(fā)作，多呈單側(cè)分布，男∶女為1∶3，持續(xù)4～72 h，常伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等。約1/3患者頭痛出現(xiàn)前可有語言、感覺、視覺和運動障礙等先兆[3]。

偏頭痛性腦梗死常見于女性MA患者中，尤其在年齡小于45歲、口服避孕藥和吸煙的患者中發(fā)生率高[4]。腦梗死發(fā)生風險與偏頭痛發(fā)作頻率有關(guān)，每年發(fā)作頻率大于12次的患者，腦梗死發(fā)生風險是對照組的10倍[5]。大部分腦梗死發(fā)生在兩次頭痛發(fā)作中間，而不是在頭痛發(fā)作過程中或緊隨頭痛之后發(fā)生[6]。梗死部位多位于后循環(huán)，尤以PCA區(qū)域常見，有視覺先兆的偏頭痛容易在PCA區(qū)域發(fā)生腦梗死，說明有視覺先兆的偏頭痛發(fā)作時PCA系統(tǒng)可能存在神經(jīng)血管功能障礙。

偏頭痛性腦梗死的常見臨床表現(xiàn)是偏盲或異常暗點等，即主要是視覺相關(guān)障礙，其他部位的梗死也有報道。頭顱影像學表現(xiàn)為腦梗死樣改變，以枕葉多見，病灶形式多樣，單發(fā)或多發(fā)，梗死面積大小不一，可發(fā)生在皮層，也可發(fā)生在皮層下，較少累及腦室旁白質(zhì)[7]。

需要特別提出的是，PCA區(qū)域的腦梗死也常有突出的頭痛癥狀。PCA是基底動脈的終末支，在腦梗死里，PCA區(qū)域腦梗死發(fā)生率僅占5%～10%[8]。除視野缺損等PCA相關(guān)癥狀外，頭痛也是PCA區(qū)域腦梗死常見的臨床癥狀，約占22.8%～51%，發(fā)生率遠高于前循環(huán)區(qū)域腦梗死，多見于枕葉梗死[9]。PCA區(qū)域腦梗死的頭痛主要表現(xiàn)為劇烈的、炸裂樣的、搏動性頭痛，也可見撕裂樣疼痛和頸部僵硬感。大部分頭痛位于枕部、額部或眶后[10]。有的表現(xiàn)為偏頭痛樣頭痛或緊張型頭痛。頭痛可以雙側(cè)或單側(cè)，既可以在病灶側(cè)，也可以在病灶對側(cè)。可于梗死癥狀之前或梗死癥狀之后出現(xiàn)，持續(xù)性或陣發(fā)性，時間從數(shù)分鐘至一月，平均在2周左右。梗死范圍大者頭痛較多，多發(fā)梗死較單發(fā)者多，有研究分析頭痛與梗死面積大小有關(guān)[11]。

PCA區(qū)域腦梗死頭痛機制可能為腦梗死后釋放炎性物質(zhì)刺激三叉神經(jīng)或腦膜等顱內(nèi)疼痛敏感結(jié)構(gòu)，也可能為腦壞死腫脹、顱內(nèi)壓升高致腦膜受到牽拉所致。PCA區(qū)域腦梗死頭痛發(fā)生率高于前循環(huán)，可能是因為腦膜的后循環(huán)區(qū)較前循環(huán)區(qū)有更密集的三叉神經(jīng)痛覺感受的傳入纖維。PCA區(qū)域腦梗死和偏頭痛有很多共同的危險因素，如：血管因素、炎癥、內(nèi)皮功能障礙、性別、口服避孕藥、吸煙等。

2　病因與發(fā)病機制

偏頭痛導致腦梗死的原因不清，推測有以下幾種可能：①皮層擴散抑制（cortical spreading depression，CSD）。腦血流動力學改變可增加血管抵抗，擴散去極化導致離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性下降，神經(jīng)元缺血受損，去極化所引起的興奮會引起擴散抑制。神經(jīng)元受損程度取決于去極化時間的長短和局部神經(jīng)細胞能量的高低，能量高的細胞在去極化后能引起擴散抑制避免細胞死亡，而能量低的細胞（比如低灌注）不能引起擴散抑制，而導致細胞死亡[12]。②血管因素。研究顯示，在偏頭痛性腦梗死的患者中，存在內(nèi)皮功能障礙和修復能力下降[13]。也有理論認為，CSD能夠削弱血腦屏障作用，從而導致內(nèi)皮細胞損傷。③年輕女性偏頭痛梗死高發(fā)，可能與雌二醇升高（如口服避孕藥、懷孕等）、血小板增多癥、紅細胞增多癥、血管假性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）抗原增加等因素有關(guān)，這些因素導致血液高凝狀態(tài)，從而增加卒中風險[14]。④藥物：治療偏頭痛的血管收縮類藥物，如麥角堿類藥物過度使用會增加心腦血管病風險，而曲普坦類藥物未發(fā)現(xiàn)增加血管事件[15-16]。⑤卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）。既往研究發(fā)現(xiàn)PFO和偏頭痛在很多患者中共存，從而認為兩者有相關(guān)性[17]。一些來自靜脈系統(tǒng)的栓子或代謝產(chǎn)物，通過左向右分流，進入體循環(huán)，興奮三叉神經(jīng)和腦血管系統(tǒng)，觸發(fā)偏頭痛。也有研究認為，未經(jīng)肺循環(huán)的靜脈血導致低氧血癥，可能會引起MA和卒中。關(guān)于PFO和卒中的關(guān)系一直存在爭議，之前的研究結(jié)果認為二者之間的關(guān)系證據(jù)不充分，但最近的研究顯示，對于那些右向左大分流的PFO患者，封堵治療對于卒中二級預防是有效的，優(yōu)于單獨應(yīng)用抗血小板藥物和抗凝藥物[18-20]。

3　診斷與鑒別診斷

ICHD-3版給出了偏頭痛性腦梗死的診斷標準，即神經(jīng)影像學檢查證實在偏頭痛先兆癥狀相關(guān)的腦區(qū)域出現(xiàn)了梗死病灶，且不能用其他病因解釋。診斷偏頭痛腦梗死，需要除外以突出的頭痛癥狀以及局灶性神經(jīng)功能障礙體征為臨床表現(xiàn)的其他疾病。

①伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是位于19號染色體上Notch3基因突變所致的遺傳性腦小血管疾病，主要表現(xiàn)為偏頭痛、卒中、癡呆和一些情感障礙。偏頭痛發(fā)病年齡較普通患者早，89.9%為MA，先兆持續(xù)時間長，且形式復雜[21]，卒中發(fā)病的中位年齡在48歲左右，66%為典型的腔隙綜合征。腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)廣泛異常改變，尤其是顳極前部病變?yōu)樘卣餍愿淖儭Ｆつw活檢可見顆粒狀嗜鋨物質(zhì)，Notch3基因檢查可確診。

②線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）是由線粒體脫氧核糖核酸（mitochondrial deoxyribonucleic acid，mtDNA）第3243位點發(fā)生突變所致。多青少年發(fā)病，表現(xiàn)為卒中、偏頭痛、精神障礙、智力低下、身材矮小和神經(jīng)性耳聾。腦MRI中T2加權(quán)成像和彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）可顯示沿腦回分布的皮質(zhì)及皮質(zhì)下呈現(xiàn)高信號，T1加權(quán)成像呈現(xiàn)低信號。發(fā)病時血和腦脊液乳酸增高，血乳酸和丙酮酸試驗可呈陽性。

③視網(wǎng)膜血管病伴腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）是由于TREX1基因突變所致的小血管病，常染色體顯性遺傳。患者在40～50歲時出現(xiàn)視力損傷，之后出現(xiàn)缺血性卒中、偏頭痛、認知功能障礙、癲癇及情感障礙。MRI顯示大腦或小腦的深部白質(zhì)有假瘤樣改變，周圍水腫[22]。

④可逆性腦血管收縮綜合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）。RCVS機制不明，好發(fā)年齡在20～50歲之間，女性多于男性，主要臨床特點為突發(fā)雷擊樣頭痛，伴或不伴局灶神經(jīng)功能缺損及癲癇發(fā)作，腦血管造影顯示顱內(nèi)外大動脈呈非動脈硬化性、非炎癥性、多發(fā)節(jié)段性狹窄，典型者呈“串珠樣”改變，且在1～3個月內(nèi)自愈[23]。

4　預防和治療

需要根據(jù)年齡、性別、腦血管病危險因素、藥物相互作用等各類因素綜合考慮權(quán)衡，對偏頭痛性腦梗死進行預防和治療。

預防偏頭痛的發(fā)作：部分降血壓藥物，如β受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物[24]，可減輕偏頭痛的發(fā)作頻率、嚴重程度和致殘率。

伴有的其他血管危險因素：高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙等血管危險因素對腦梗死的影響遠大于偏頭痛對腦梗死的影響，所以應(yīng)該針對這些血管危險因素采取相應(yīng)的措施，控制血壓、血糖、血脂及體重水平，戒煙，尤其是年輕女性患者。雖然服用避孕藥的偏頭痛群體中，卒中風險增加，但由于年輕女性偏頭痛發(fā)病率高，并不建議所有患者均停用口服避孕藥，而是應(yīng)該根據(jù)具體患者情況，做出個體化處理。

對于伴有卵圓孔未閉的MA患者，雖然目前已有多項研究認為卵圓孔封堵治療對卒中二級預防有效，但也有報道認為手術(shù)增加心房顫動及其他并發(fā)癥的風險[16，18]。

隨著對遺傳機制了解的加深及基因測序費用的下降，對懷疑某些與基因相關(guān)的偏頭痛性腦梗死患者，應(yīng)早做基因檢測，以指導預防[25]。

[1]Headache Classi fi cation Committee of the International Headache Society（IHS）the International Classi fi cation of Headache Disorders，3rd edition[J]. Cephalalgia，2018，38（1）：1-211.

[2]BOUSSER M G，GOAD J，KITTNER S J，et al. Headache associated with vascular disorders.In Silberstein SD，Lipton RB，Dalessio DJ，eds.Wolff’s headache and other head pain，7th edn[M].New York：Oxford University Press，2001：349-392.

[3]ZHANG Y，PARIKH A，QIANS. Migraine and stroke[J]. Stroke Vasc Neurol，2017，2（3）：160-167.

[4]PENG K P，CHEN Y T，F(xiàn)UH J L，et al. Migraine and incidence of ischemic stroke：a nationwide population-based study[J]. Cephalalgia，2017，37（4）：327-335.

[5]MACCLELLAN L R，GILES W H，COLE J，et al. Probable migraine with visual aura and risk of ischemic stroke：the Stroke Prevention in Young Women Study[J]. Stroke，2007，38（9）：2438-2445.

[6]TZOURIO C，TEHINDRAZANARIVELO A，IGLéSIAS S，et al. Case-control study of migraine and risk of ischaemic stroke in young women[J]. BMJ，1995，310（6983）：830-833.

[7]KRUIT M C，VAN BUCHEM M A，HOFMAN P A，et al. Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions[J]. JAMA，2004，291（4）：427-434.

[8]ARBOIX A，ARBE G，GARCIA-EROLES L，et al.Infarctions in the vascular territory of the posterior cerebral artery：clinical features in 232 patients[J/OL]. BMC Res Notes，2011，4：329. https：//doi.org/10.1186/1756-0500-4-329.

[9]KOUDSTAAL P J，VAN GIJN J，KAPPELLE L J. Headache in transient or permanent cerebral ischemia[J]. Stroke，1991，22（6）：754-759.

[10]BRANDT T，STEINKE W，THIE A，et al.Posterior cerebral artery territory infarcts：clinical features，infarct topography，causes and outcome[J].Cerebrovasc Dis，2000，10（3）：170-182.

[11]時霄冰，于生元，朗森陽. 枕葉梗死與頭痛[J]. 中國疼痛醫(yī)學雜志，2006，12（5）：270-273.

[12]DREIE J P，REIFFURTH C，WOITZIK J，et al. How spreading depolarization can be the pathophysiological correlate of both migraine aura and stroke[J/OL]. Acta Neurochir Suppl，2015，120：137-140. https：//doi.org/10.1007/978-3-319-04981-6_23.

[13]GORMLEY P，ANTTILA V，WINSVOLD B S，et al. Meta-analysis of 375，000 individuals identi fi es 38 susceptibility loci for migraine[J]. Nat Genet，2016，48（8）：856-866.

[14]TIETJEN G E，COLLINS S A. Hypercoagulability and migraine[M]. Headache，2017.

[15]ROBERTO G，RASCHI E，PICCINNI C，et al.Adverse cardiovascular events associated with triptans and ergotamines for treatment of migraine：systematic review of observational studies[J]. Cephalalgia，2015，35（2）：118-131.

[16]HALL G C，BROWN M M，MO J，et al. Triptans in migraine：the risks of stroke，cardiovascular disease，and death in practice[J]. Neurology，2004，62（4）：563-568.

[17]KAHYA EREN N，BULBUL N G，YAKAR TULUCE S，et al. To be or not to be patent：the relationship between migraine and patent foramen ovale[J]. Headache，2015，55（7）：934-942.

[18]MAS J L，DERUMEAUX G，GULLION B，et al.Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs.Antiplatelets after Stroke[J]. N Engl J Med，2017，377（11）：1011-1021.

[19]SAVER J L，CARROLL J D，THALER D E，et al. Long-Term Outcomes of Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy after Stroke[J]. N Engl J Med，2017，377（11）：1022-1032.

[20]SONDERGAARD L，KASNER S E，RHODES J F，et al. Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke[J]. N Engl J Med，2017，377（11）：1033-1042.

[21]TAN R Y，MARKUS H S. CADASIL：migraine，encephalopathy，stroke and their inter-relationships[J/OL]. PLoS One，2016，11（6）：e0157613. https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0157613.

[22]RICHARDS A，VAN DEN MAAGDENBERG A M，JEN J C，et al. C-terminal truncations in human 3'-5'DNA exonuclease TREX1 cause autosomal dominant retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy[J].Nat Genet，2007，39（9）：1068-1070.

[23]王子高，祖衡兵. 可逆性腦血管收縮綜合征[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志，2013，39（5）：134-137.

[24]TRONVIK E，STOVNER L J，HELDE G，et al. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker：a randomized controlled trial[J]. JAMA，2003，289（1）：65-69.

[25]QUENAULT A，MARTINEZ DE LIZARRONDO S，ETARD O，et al. Activation after transient ischaemic attack[J]. Brain，2017，140（1）：146-157.