撥云見日終有時：偏頭痛與卒中最新研究進展

原文：YONGHUA ZHANG，AASHEETA PARIKH，SHUO QIAN. Migraine and stroke[J]. Stroke and Vascular Neurology，2017，2（3）：160-167.

近年來，已有研究表明偏頭痛與卒中存在相關性，尤其是缺血性卒中與先兆性偏頭痛。偏頭痛患者可出現偏頭痛性腦梗死，年輕女性較多。盡管有明確證據表明偏頭痛與卒中相關，但其機制、卒中與先兆性偏頭痛的相關性、治療、如何預防等方面都尚不明確。而偏頭痛與卒中共性的特征包括：①發病機制；②危險因素；③臨床和影像學表現。因此，偏頭痛與卒中關系的深入研究至關重要。

來自美國伊利諾伊西北醫學院附屬愛德華神經科學研究所的Yonghua ZHANG老師執筆的這篇綜述，討論了偏頭痛與卒中相關的流行病學、發病機制、遺傳學發現、神經影像學表現以及臨床管理等方面的新進展，對二者之間的關系進行了深入闡述。

流行病學

偏頭痛是神經系統疾病的常見病之一，發病率高達11%～15%。缺血性卒中約占卒中總數的80%，發生缺血性卒中的原因包括大動脈粥樣硬化、小血管閉塞、栓塞、低灌注、其他原因等。以往研究表明，先兆性偏頭痛與缺血性卒中存在相關性，尤其在年齡≤45歲的年輕女性。偏頭痛患者發生的缺血性卒中可以歸類為“與偏頭痛共存的其他原因性腦梗死”，包括在先兆性偏頭痛的發作期出現的腦梗死，或偏頭痛先兆發作時出現的腦梗死。偏頭痛性腦梗死多位于后循環，常見于年輕女性（圖1）。

偏頭痛性腦梗死診斷標準為：①偏頭痛發作符合②+③；②既往有過典型先兆性偏頭痛發作的患者，先兆持續60 min以上；③影像學證明存在與先兆相關的腦梗死灶；④不能被其他診斷所解釋。

出血性卒中約占卒中總數的12%，已知的危險因素包括高血壓、動脈瘤、吸煙等。此外，偏頭痛作為腦出血的觸發因素有待于進一步研究。臺灣學者進行的一項基于人口學、年齡、性別匹配的大型隨訪研究發現，偏頭痛患者發生出血性卒中的風險更高。一項2013年的Meta分析發現（共納入出血性卒中1600例），相比對照組，偏頭痛女性患者[危險比（risk ratio，RR）為1.55，95%可信區間（con fi dence interval，CI）1.16～2.07，P=0.003]以及45歲以下的偏頭痛女性患者（RR1.57，95%CI1.10～2.24，P=0.012），其出血性卒中發病風險更高。盡管這些研究提示偏頭痛與出血性卒中的聯系，但兩者的相關性及因果關系尚未明確，未來還需進一步研究出血性卒中風險與偏頭痛類型、年齡、性別、出血性卒中類型的關系。

圖1　典型偏頭痛性腦梗死磁共振成像DWI影像

發病機制研究進展

偏頭痛誘發卒中的發病機制尚不明確，目前的主要理論包括：皮層擴散抑制、炎癥因子、內皮功能障礙、血管因素、遺傳因素等。

皮層擴散性抑制（cortical spreading depression，CSD）是區域性神經元或神經膠質細胞去極化并沿皮層向鄰近區域傳播，導致神經活動抑制的神經生理學現象，與偏頭痛和腦缺血均有密切聯系。皮層擴散性抑制與興奮性氨基酸遞質釋放有關，并參與腦缺血損傷。

血管因素與偏頭痛有關，可導致缺血性卒中。事實上，有人建議將偏頭痛作為自發性椎動脈夾層的易感因素，還有人建議將全身性血管疾病作為偏頭痛和缺血性卒中的易感因素。

盡管偏頭痛引起缺血性卒中的機制尚不明確，內皮功能障礙仍被認為是參與因素之一。一項病例對照研究發現，女性先兆性偏頭痛患者的外周血液內皮微粒（endothelial microparticles，EMPs）水平顯著升高，內皮微粒水平升高與內皮功能受損有關。

此外，遺傳因素在偏頭痛和缺血性卒中中發揮重要的作用。對猶太人的研究發現，偏頭痛兒童患者凝血因子Ⅷ活性顯著增高。因此本文作者建議，偏頭痛患者應進行血液高凝狀態篩查。

心臟卵圓孔未閉與偏頭痛的關系尚不明確，卵圓孔未閉導致偏頭痛的機制可能為反常性栓塞，即靜脈系統的微栓子等物質繞過肺循環，通過未閉的卵圓孔到達顱內，進而引起亞臨床腦缺血灶。卵圓孔封堵術治療偏頭痛的三項隨機對照試驗——STARFlex介入治療偏頭痛研究（Migraine Intervention With STARFlex Technology，MIST）、評估PFO封堵術對合并偏頭痛和PFO患者頭痛發生率作用的前瞻性隨機對照研究（Prospective，Randomized Investigation to Evaluate Incidence of Headache Reduction in Subjects With Migraine and PFO Using the AMPLATZER PFO Occluder to Medical Management，PREMIUM）、先兆偏頭痛患者經皮卵圓孔封堵術研究（the PFO Repair In Migraine with Aura，PRIMA）得出結論，手術并不能減少患者偏頭痛每月的發作天數，因此指南中尚未推薦卵圓孔封堵術作為偏頭痛的治療方法。盡管如此，但對于頻繁發作的先兆和頑固性偏頭痛，在對患者仔細評估后，卵圓孔封堵術仍可作為治療方案的選擇之一。

遺傳學發現

近年來，遺傳性因素在偏頭痛發病過程中的作用已成為一個研究熱點。有些遺傳疾病的臨床表現也有偏頭痛，可引起血管損害，導致缺血性卒中的風險增加。雖然這些與遺傳相關的卒中疾病是罕見的，但了解他們的臨床表現和診斷至關重要，如伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），是第一個已知的基因相關性卒中，其基因位點為NOTCH3，臨床特點為：89.9%的患者有先兆性偏頭痛發作的經歷、卒中發生在后循環、伴有認知障礙、發病年齡年輕（中位數為48歲）。其他基因相關的卒中疾病包括伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）（基因位點為HTRA1）、腦白質營養不良相關視網膜病變（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）（基因位點為TREX1）、伴小動脈視網膜病和白質腦病的遺傳性輕偏癱（hereditary infantile hemiparesis with arteriolar retinopathy and leukoencephalopathy，HIHRATL）（基因位點為COL4A1）、伴高乳酸血癥和卒中樣發作的線粒體腦肌病（mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis，and stroke like episodes，MELAS）（基因位點為MT-TL1）等。這些證據提示偏頭痛與血管性疾病有共同的遺傳學基礎，隨著遺傳學研究的進展，基因組篩查和對特殊疾病的了解，都可以應用于患者的個體化預防和治療，并有望開啟精準醫學時代。

神經影像學表現

偏頭痛患者影像學上常存在腦白質高信號、亞臨床腦梗死灶（圖2）。腦白質高信號表現為頭磁共振成像T2加權成像及液體衰減反轉恢復序列（ fl uid attenuated inversion recovery，FLAIR）上呈高信號病變，其特點為多發的小病灶，多位于深部腦白質及腦室旁。有研究發現，偏頭痛與腦白質病變、亞臨床腦梗死、腦灰白質體積變化相關，特別是先兆性偏頭痛、慢性長期偏頭痛、頻繁發作的偏頭痛，兩者的相關性更強。偏頭痛患者存在腦白質病變的臨床意義尚不明確，有學者認為白質病變由缺血導致，并進一步促進偏頭痛，加重腦損傷。

哥本哈根一項研究發現，與無先兆偏頭痛相比，先兆偏頭痛患者發生腦白質病變和亞臨床腦梗死的風險更大，且腦白質病變分級與偏頭痛發作程度有一定關聯。兩項Meta分析發現偏頭痛患者腦白質病變的患病率是正常人的4倍。另有研究報道，伴有腦白質病變的先兆偏頭痛患者，其靜息腦血流量減少；伴有腦白質病變的偏頭痛患者，血清中非對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）水平高于無腦白質病變的偏頭痛患者，而伴有皮質受損的偏頭痛患者，血清中對稱二甲基精氨酸（symmetric dimethylarginine，SDMA）水平高于無皮質受損的偏頭痛患者。由此可見，偏頭痛與腦白質病變相關，可能是一些神經代謝物引起靜息腦血流量減少所致。雖然偏頭痛患者中腦白質發生率高的機制尚未完全明了，但它們仍然值得更多的關注和研究。

圖2　慢性偏頭痛患者磁共振成像FLAIR序列成像

臨床管理

偏頭痛治療方案的選擇需要根據患者的年齡、性別、危險因素、用藥史等因素綜合考慮評估。與安慰劑相比，常用降壓藥物，包括β受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI），在減少偏頭痛發作頻率、嚴重程度及殘疾程度方面效果較好。另有案例報道，他汀藥物或他汀聯合維生素D對預防偏頭痛發作有一定療效。雖然目前尚無關于偏頭痛患者缺血性卒中的初級預防推薦指南，但從臨床角度出發，選擇能同時減少偏頭痛發作和降低血管危險風險的藥物是合適的。針對偏頭痛患者的治療，明確和改善這一群體的血管危險因素如高血壓、吸煙、口服避孕藥和生活方式，顯得至關重要。

此外，由于人類基因型和表型的多樣性，隨著遺傳學的研究進展，基因組測序成本降低，最終可以實現基于種族、年齡、性別來制定個體化治療方案，進而調整藥物劑量、類型或聯合用藥方式，為患者提供更好的個體化治療方案。

總結

偏頭痛與卒中發生風險增加有關。未來需進一步研究積極預防偏頭痛可否減少腦白質損害、降低腦卒中發生風險，以及這種預防的臨床價值。盡管偏頭痛患者發生卒中的病因及機制尚未明確，但是：撥云見日終有時，未來的研究一定會給我們帶來更大的驚喜！