中國偏頭痛患者右向左分流陽性率及分流類型
——一項全國多中心研究

王思博，劉亢丁，楊弋，李雅杰，胡鳴一，林攀，郭蓉，田茜，游詠，崔英花，張觀玲，董釗0，高永生，邢英琦

右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是動脈與靜脈系統之間的異常通道，分為心內型和心外型[1]，心內型分流包括心臟卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）、房間隔缺損、室間隔缺損等，心外型分流包括肺動靜脈畸形、動脈導管未閉等[2]。對比增強多普勒超聲（contrast-enhanced transcranial Doppler ultrasonography，c-TCD）以其高敏感性、安全無創、易于重復操作的特點，被廣泛應用于臨床右向左分流的篩查診斷。

偏頭痛是神經內科常見的一種神經血管性疾病，以其高發病率（西方人群中發病率為7.9～14%[3-4]，中國人群中發病率為9.3%[5]）為社會和個人帶來沉重負擔[6]。目前，偏頭痛的發病機制尚不明確，隨著研究進展，國外的相關研究表明，卵圓孔未閉在偏頭痛患者中更為多見，而另有研究報道，右向左分流在偏頭痛和非偏頭痛患者中的發病率并沒有差異[7-8]。

本研究旨在通過應用對比增強多普勒超聲，明確我國偏頭痛患者右向左分流的陽性率、分流的類型以及分流量的大小，并進一步分析偏頭痛與右向左分流的關系。

1　對象與方法

1.1研究設計 該研究為多中心病例對照研究。來自全國多中心發泡研究小組的9家分中心，連續納入從2015年6月-2016年8月符合偏頭痛診斷標準的患者。

1.2研究對象 該多中心研究納入18～65歲的偏頭痛患者。根據第三版國際頭痛疾病分類-β測試版（The International Classi fi cation of Headache Disorders 3rd Edition Beta Version，ICHD-3β）診斷標準[9]，共納入偏頭痛患者931例，將每位偏頭痛患者的癥狀記錄在登記表中。根據有無先兆，將偏頭痛患者分為無先兆偏頭痛組（migraine without aura，MA+）和先兆偏頭痛組（migraine with aura，MA-）。對照組為282例性別匹配的無偏頭痛病史的健康志愿者。排除顳窗穿透不良、嚴重顱內外血管狹窄、不能建立靜脈通路、因嚴重心肺疾病不能配合Valsalva動作者。該研究通過倫理委員會批準，并在北美臨床研究注冊（clinical trial no.NCT02425696；https：//clinicaltrials.gov/ct2/archive/NCT02425696）。所有入組患者均簽署知情同意書。

1.3對比增強多普勒超聲 所有入組患者行對比增強經顱多普勒超聲（EMS-9A，德利凱，中國）?；颊呷⊙雠P位，18G套管針置于其（右側）肘靜脈，用2 Hz探頭監測左側大腦中動脈。對比劑由9 ml生理鹽水+1 ml空氣+1滴患者的肘靜脈血液組成[10]。兩支10 ml注射器通過三通與18G套管針相連，在兩支注射器間劇烈交換混血的空氣-生理鹽水混合液30次后，將混合均勻的對比劑迅速經肘靜脈“彈丸式”團注。第一次在患者平靜呼吸狀態（靜息狀態）下進行，監測微泡信號，判斷平靜呼吸下是否存在RLS；第二和第三次在患者做Valsalva動作狀態下進行，每遍檢查監測20 s，每遍間隔至少5 min。Valsalva動作：受檢者在檢查者指導下做Valsalva動作，于開始注射對比劑5 s后，囑患者快速深吸氣后屏氣，Valsalva動作維持10 s后呼氣[11]（即注射對比劑15 s后）。Valsalva動作的執行效力通過TCD機器上大腦中動脈血流趨勢曲線收縮期流速降低評判[12]。分別對靜息狀態和Valsalva動作的結果進行評估，20 s內檢測到最多的微泡信號（microbubble，MB）數量為RLS分流量的大小[13]。MB為在血流頻譜及M模上呈短暫明亮的高信號，并伴有尖銳的哨音。靜息狀態下出現微泡信號為固有型分流；如靜息狀態為陰性，需在Valsalva動作激發后出現微泡信號，則為潛在型分流。根據監測到MB數量[單側大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）監測到的MB計數]，將RLS分為5級：0級：陰性；Ⅰ級：1≤MBs≤10；Ⅱ級：10＜MBs≤25；Ⅲ級：MBs＞25；Ⅳ級：雨簾型（不能分辨出單個微泡信號）。統計中Ⅰ級記為小量RLS，Ⅱ級為中量RLS，Ⅲ級和Ⅳ級記為大量RLS[14-16]（圖1）。

1.4統計 統計分析使用SPSS 15.0統計軟件（SPSS，Chicago，IL，USA）。計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2　結果

本研究共納入1213例患者，偏頭痛組共931例，女性695例，平均年齡（40.89±10.98）歲，其中先兆偏頭痛組240例，女性174例，平均年齡（40.63±11.25）歲，無先兆偏頭痛組組691例，女性521例，平均年齡（40.98±10.90）歲；正常組共282例，女性199例，平均年齡（37.64±11.50）歲。

偏頭痛患者（包括有先兆和無先兆）RLS陽性率為46.1%（429/931），在429例伴有RLS 的患者中，61.1%為固有型RLS，38.9%為潛在型RLS。先兆偏頭痛組RLS陽性率為63.8%（153/240），60.1%為固有型RLS，39.9%為潛在型RLS。無先兆偏頭痛組RLS陽性率為39.9%（276/691），62.0%為固有型RLS，38.0%為潛在型RLS。正常組RLS陽性率為29.4%（83/282），67.5%為固有型RLS，32.5%為潛在型RLS（表1）。各組間固有型和潛在型RLS陽性率無差異（χ2=1.41，P=0.70）。

先兆偏頭痛組R L S陽性率為6 3.8%（153/240），其中0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級的陽性率分別為36.3%、23.3%、8.3%、17.1%和15.0%；無先兆偏頭痛組RLS陽性率為39.9%，其中0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級的陽性率分別為60.1%、17.8%、5.6%、4.8%和11.7%；對照組RLS陽性率為29.4%，其中0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級的陽性率分別為70.6%、17.4%、5.7%、2.8%和3.5%（圖2）。2.1 先兆偏頭痛組與無先兆偏頭痛組的比較先兆偏頭痛組和無先兆偏頭痛組兩組的年齡（t=-0.43，P=0.67）和性別無差異（χ2=0.79，P=0.37）。先兆偏頭痛組RLS陽性率和大量RLS陽性率顯著高于無先兆偏頭痛組（63.8%vs39.9%，χ2=40.64，P＜0.001；32.1%vs16.5%，χ2=26.54，P＜0.001），而中量及小量分流無差異（8.3%vs5.6%，χ2=2.17，P=0.14；23.3%vs17.8%，χ2=3.51，P=0.06）（圖3）。

圖1　右向左分流超聲分級

表1　各組右向左分流情況比較

2.2先兆偏頭痛組與正常組的比較 正常組比先兆偏頭痛組稍年輕（t=2.99，P=0.003），性別比例無差異（χ2=0.24，P=0.63）。

先兆偏頭痛組RLS陽性率和大量分流均顯著高于正常組（63.8%vs29.4%，χ2=61.64，P＜0.001；32.1%vs6.4%，χ2=57.53，P＜0.001）（圖3）。

2.3無先兆偏頭痛組與正常組的比較 正常組比無先兆偏頭痛組稍年輕（t=4.27，P＜0.001），性別比例無差異（χ2=2.43，P=0.12）。

無先兆偏頭痛組RLS陽性率顯著高于正常組（39.9%vs29.4%，P=0.002），且無先兆偏頭痛組大量RLS分流顯著高于正常組（16.5%vs6.4%，χ2=17.47，P＜0.001），而兩組中量及小量分流無差異（5.6%vs5.7%，P=0.99；17.8%vs17.4%，P=0.88）（圖3）。

圖2　各組右向左分流情況比較

3　討論

本研究發現，中國偏頭痛患者（包括有先兆和無先兆偏頭痛患者）RLS陽性率顯著高于正常組，并且偏頭痛患者中大量RLS陽性率顯著高于正常人。結果提示RLS，特別是大量分流可能與偏頭痛有關。

偏頭痛和正常人RLS的陽性率報道各不相同。國外一項基于尸體解剖研究發現，約27.3%存在心臟卵圓孔未閉[17-18]。本研究中，我們應用對比增強經顱多普勒超聲檢測到正常人中29.4%存在RLS。

目前，偏頭痛與右向左分流的關系尚存在爭議。有研究報道，先兆偏頭痛患者RLS的發生率是健康人的2.5倍[19]，另有研究報道，偏頭痛與無偏頭痛患者，其RLS發生率無差異[8-20]。1999年，G P. Anzola等[7]研究了113例先兆偏頭痛患者、53例無先兆偏頭痛患者及25例非偏頭痛對照組患者，發現卵圓孔未閉陽性率分別為48%、23%和20%，研究發現卵圓孔未閉與先兆偏頭痛有關（先兆偏頭痛vs無先兆偏頭痛，P=0.002；先兆偏頭痛vs非偏頭痛，P=0.001）[7]。2005年G.Dalla Volta等[21]研究了334例偏頭痛患者，結果發現先兆偏頭痛患者中PFO陽性率為61.9%（161/260），無先兆偏頭痛患者中PFO陽性率為16.2%，同樣得出先兆偏頭痛與RLS相關的結論[21]。本研究中，我們納入了240例先兆偏頭痛患者，通過與無先兆偏頭痛和正常人RLS陽性率的比較，得到與前人研究一致的結論：先兆偏頭痛與RLS相關，并發現大量RLS與先兆偏頭痛相關。

圖3　各組右向左分流陽性率及小量、中量、大量分流陽性率的比較

另外，與以往研究結果有所不同的是[5，7]，本研究發現，無先兆偏頭痛患者RLS陽性率高于正常人，差異有統計學意義。G P. Anzola等[7]的研究發現，PFO與先兆偏頭痛有關而與無先兆偏頭痛無關。本團隊2015年對217例偏頭痛患者進行的一項單中心研究中[5]，發現無先兆偏頭痛患者RLS陽性率高于正常人（36.1%vs28.0%），但差異無統計學意義（P＞0.05），得出陰性結論可能與受樣本數量限制有關。該多中心研究納入了更多偏頭痛患者，發現無先兆偏頭痛患者的RLS陽性率顯著高于正常人，結果提示RLS可能與無先兆偏頭痛和先兆偏頭痛均有關。

關于偏頭痛與右向左分流量大小的關系，M.Schwerzmann等發現[19]，大量RLS在先兆偏頭痛患者中更為多見。另有研究報道，無先兆偏頭痛和先兆偏頭痛患者的RLS陽性率顯著高于無偏頭痛者[22]。本研究中發現先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛患者的大量分流陽性率均顯著高于正常人，而小量及中量RLS陽性率無差異。此外還發現固有型和潛在型RLS的陽性率在偏頭痛組和正常組中均無差異。這些結果提示，RLS的類型與偏頭痛無關，而RLS分流量的大小與偏頭痛相關。

這些結果提示，RLS可能參與偏頭痛的發病機制。然而，RLS與偏頭痛之間的機制尚不明確。一種可能的機制是，一些血管活性物質（如5-羥色胺或靜脈微栓子）通過RLS繞過肺的過濾滅活，引起皮質擴散抑制進而引起偏頭痛發作[23]。另有研究發現，偏頭痛患者的腦血流自動調節功能受損，這可能是連接偏頭痛和RLS的潛在機制[24]。

該多中心研究共納入1100例以上受試者，是目前已知的偏頭痛與RLS方面納入受試者最多的研究，并以正常人作對照組，分析RLS與偏頭痛的關系。

本研究同樣有一定的局限性。盡管研究盡量選擇了年齡和性別與偏頭痛組匹配的健康志愿者，但由于采取連續入組的方式，且健康志愿者主要來自醫院的員工和研究生，最終健康組的平均年齡較偏頭痛組年輕。由于各組的平均年齡均在30～40歲，目前為止，尚無研究證明偏頭痛與性別和年齡相關，所以年齡造成的偏倚尚在可接受的范圍內。c-TCD是非侵入式的、較為安全舒適的檢查，因此我們采用c-TCD檢測RLS。未來需要更加深入、細致的研究，詳細區分RLS陽性的受試者中PFO和肺動靜脈瘺各占多大比例，進一步探討PFO封堵術治療偏頭痛發作、預防卒中復發的可能性。

附注

本文由作者翻譯。原文發表于Celphalalgia：Si-Bo Wang，Kang-Ding Liu，Yi Yang，et al. Prevalence and extent of right-to-left shunt on contrast-enhanced transcranial Doppler in Chinese patients with migraine in a multicentre case-control study[J/OL].Cephalalgia，2017：333102417708203. https：//doi.org/10.1177/0333102417708203

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