類風濕關節炎治療藥物對心血管病變影響的研究進展

蘇建玲，李洋

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院風濕免疫科，哈爾濱 150086)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是常見的慢性炎癥性疾病，可伴多器官受累。數據分析顯示，RA患者由于其疾病本身及治療用藥引起的心血管病變(cardiovascular diseases,CVD)死亡率較一般CVD患者增加50%[1]。2016年歐洲抗風濕病聯盟關于RA相關CVD的風險管理中推薦所有RA患者應至少每5年進行1次CVD風險評估[2]。目前，臨床上為達到RA疾病緩解的目的主要采用控制慢性炎癥及免疫抑制藥物治療，本文就RA常用治療藥物對CVD風險的影響作一綜述。

1 非甾體類抗炎藥物

非甾體類抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)通過抑制環加氧酶 (cyclooxygenase,COX)活性減少炎癥介質生成，根據是否具有選擇性分為非選擇性COX抑制劑(水楊酸類、布洛芬、雙氯芬酸鈉及萘普生等)、傾向性COX-2抑制劑和選擇性COX-2抑制劑(塞來昔布、羅非昔布、羅美昔布及依托考昔等)。

2001年關于Vioxx(抗炎癥藥物)胃腸道安全性研究中意外發現，使用羅非昔布治療組的RA患者CVD風險明顯高于使用萘普生治療組(RR=2.37，95%CI1.39～4.06，P=0.0016)[3]。最終羅非昔布撤市，這引起人們對NSAIDs關于CVD風險的重視。Roubille等[4]的一項系統評價及meta分析顯示，選擇性COX-2抑制劑尤其是羅非昔布可增加CVD發生風險(RR=1.18，95%CI1.01～1.38，P=0.04)。薈萃分析[5]通過對選擇性COX-2抑制劑(羅非昔布和依托考昔)、非選擇性COX抑制劑(布洛芬和萘普生)與安慰劑進行對比研究發現，發生心肌梗死(myocardial infarction,MI)事件風險比最高的為羅非昔布，血管性死亡風險最高的為依托考昔，腦卒中事件風險比最高的為布洛芬，萘普生的各項CVD事件風險比較低，而各藥物之間的CVD風險比沒有統計學差異。這項分析中萘普生是危害最小的NSAIDs，但仍沒有可靠證據充分證明萘普生以及其他的NSAIDs的心血管安全性。

NSAIDs影響CVD風險的可能機制如下。COX-1可激活促進血小板聚集、收縮血管的血栓素A2(thromboxanes A2,TXA2)，而COX-2可激活促進抗血小板聚集、舒張血管的前列環素(prostacyclins,PGI2)，TXA2/PGI2比例在機體保持平衡。選擇性COX-2抑制劑能使COX-2活性降低導致TXA2/PGI2比例上升，最終增加血栓形成的風險，并減弱COX-2和PGI2抑制心肌缺血再灌注損傷的作用，減弱心肌保護作用。另一方面，PGI2的產生減少，降低了對血管的舒張作用，致使腎小球濾過率降低，降低了水和鈉的代謝，增加了血容量負荷，最終引起血壓升高和促進心力衰竭發生。

2 甲氨喋呤

一項關于亞洲人的回顧性隊列研究[6]中對RA的抗風濕治療合并CVD風險進行分析發現，甲氨喋呤(methotrexate,MTX)可降低CVD風險比(OR=0.77，95%CI0.72～0.82)，由此可推斷MTX不僅可控制RA病情，還可作為RA相關的心血管保護性用藥。Westlake等[7]檢索了2420篇MTX相關文獻，其中18篇是關于MTX與CVD風險相關性的研究，發現RA患者應用MTX可明顯降低CVD死亡率或者有降低該風險的趨勢(7/18)，RA患者合并CVD的風險推遲3～4年(1/18)，且并發心肌梗死的概率降低(4/18)，與其他抗風濕藥相比應用MTX患者的CVD事件發生率可降低21%[8]。

MTX降低RA患者CVD風險的可能機制如下。(1)抗炎作用。首先，多聚谷氨酸化MTX可抑制二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶及5-氨基咪唑-4-羧基酰胺核糖核苷酸(5-aminoimidazole-4-carboxamide1-β-D-ribofuranoside,AICAR)甲酰基轉移酶活性，引起AICAR在胞內積聚而使三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)向胞外釋放，被酶水解為一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)，再由5′-核苷酸酶降解為腺苷，抑制炎性細胞因子的產生從而發揮抗炎作用。其次，MTX可直接結合炎癥上游因子高遷移率族蛋白1，下調腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平，并抑制核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的表達，誘導CD4+T淋巴細胞凋亡從而抑制免疫反應。再者，丙二醛乙醛復合物(malondialdehyde-acetaldehyde adducts,MAA)具有顯著的致炎性，在冠狀動脈粥樣斑塊及RA患者的滑膜中均發現存在MAA，MTX可通過直接清除氧自由基來抑制MAA的形成，抑制炎癥反應。(2)調節血糖和血脂。MTX可激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)途徑，可直接誘導葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)向胞膜轉位，亦可通過磷酸化轉錄因子開啟GLUT4基因表達而改善胰島素抵抗，促進葡萄糖的吸收和脂肪酸氧化。(3)改善血管內皮功能。MTX通過激活AMPK途徑，誘導對血管內皮具有保護作用的血紅素加氧酶-1的生成，延緩動脈粥樣硬化的進展。

3 抗瘧藥

抗瘧藥已廣泛應用于臨床多年，包括氯喹和羥氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)。氯喹的不良反應事件遠多于HCQ且風險更大，近年來應用已較少，以下主要針對HCQ相關CVD風險及其機制進行分析總結。

研究報道，HCQ可降低CVD的發病率[9]。2018年一項meta分析[10]35 213例患者發現，使用HCQ組的患者與使用安慰劑的對照組相比，糖尿病(diabetes mellitus, DM)發病率顯著降低(HR=0.59，95%CI0.49～0.70)，CVD事件發生率顯著減少(OR=0.27, 95%CI0.16～0.46)，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯水平降低，且HDL水平顯著升高，HCQ明顯降低了胰島B細胞的功能紊亂。另外，有臨床試驗證實，應用腫瘤壞死因子抑制劑聯合HCQ可降低RA患者患DM的風險，對伴胰島素抵抗的肥胖患者應用6周HCQ可提高其對胰島素的敏感性[11]。因此，可以認為HCQ可降低RA患者相關CVD事件的發生。但目前文獻研究分布區域較廣，有必要進一步綜合文獻進行整體分析和總結。

HCQ降低CVD風險的可能機制如下。(1)抗炎作用。首先，HCQ在溶酶體內積聚，可以穩定溶酶體，減少CD4+T淋巴細胞的活化，下調自身免疫反應；其次，抑制巨噬細胞及單核細胞釋放炎性因子，降低如IL-1、IL-6及TNF-α等因子的表達；再者，抑制抗原表達和toll樣受體信號，從而抑制與CVD發生相關的基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的產生；最后，HCQ還可抑制磷脂酶A2，拮抗前列腺素生成。(2)降血糖及調節血脂。HCQ可抑制胰島素降解酶活性，改善胰島B細胞功能，促進胰島素分泌，增加其敏感性。有實驗數據發現，在血糖控制不理想的DM患者中應用HCQ有明顯降低糖化血紅蛋白的作用[12]。另外，HCQ通過上調肝內低密度脂蛋白受體水平，增加低密度脂蛋白的分解，抑制膽固醇合成。(3)保護血管作用。HCQ能夠上調細胞外信號調節激酶5的表達從而起到抑制血管內皮炎癥的作用。

4 生物制劑

目前臨床應用較多的生物制劑有TNF-α抑制劑(英夫利昔、阿達木、賽妥珠及依那西普)、IL-6抑制劑(如托珠單抗)、抗CD20單抗(如利妥昔單抗)及阿巴西普等。

大多數研究結果發現應用TNF-α抑制劑后患者CVD的風險并沒有明顯變化或有輕度降低[13]。且與英夫利昔單抗相比，利妥昔單抗可顯著降低纖維蛋白原、D-二聚體、組織纖溶酶原激活物，從而抑制血栓的形成[14]，這可能說明了利妥昔單抗更能對CVD起到保護性作用。另一項回顧性分析[15]發現，使用TNF-α抑制劑有增加MI的風險，其中使用依那西普和英夫利昔單抗發生MI的風險要明顯高于阿巴西普，而托珠單抗并未發現有這種風險。但也有專家學者認為，TNF-α抑制劑可以降低動脈粥樣硬化的風險，而對于血管炎和靜脈血栓栓塞有增加其風險的可能[16]。

生物制劑對CVD的作用機制主要與其抗炎作用有關。TNF-α抑制劑可全面抑制炎性因子產生，下調TNF、IL-1、IL-6水平，導致MMPs和其他降解酶減少。IL-6抑制劑主要抑制IL-6自身介導的炎癥作用及其協同其他分子的致炎作用，臨床常用的藥物包括托珠單抗等。此外，IL-6抑制劑還可下調IL-17水平，降低RA患者體內的類風濕因子、CRP等蛋白水平從而起到抗炎作用。目前臨床常用抗CD20單抗為利妥昔單抗，其通過與B淋巴細胞表面的CD20結合，導致被結合的B細胞被清除，機體內的免疫球蛋白降低。阿巴西普作為輔刺激因子調節劑，通過抑制CD28和CD80/CD86共刺激分子活性從而抑制T淋巴細胞活化，達到調節免疫的效果。

5 托法替布

作為第一個口服小分子靶向藥，通過結合并阻斷ATP結合位點而抑制酪氨酸激酶(janus kinase, JAK)信號通路，其對JAK1和JAK3的功能選擇性大于JAK2，可抑制多個細胞因子如IL-2、IL-7、IL-6等的產生，起到較強的抗炎作用。該藥2017年在我國上市，之前在國外已有應用。近期有研究顯示，應用托法替布治療的風濕病患者具有較好的心血管耐受性[17]。另一項臨床研究發現，伴有動脈硬化的RA患者應用托法替布后頸動脈中層厚度有所降低[18]，由此推測托法替布可能具有心血管保護作用，但機制有待進一步明確。

6 糖皮質激素

糖皮質激素具有強大的抗炎作用，可以迅速緩解關節及全身炎癥，治療RA需小劑量、短療程應用。研究表明，糖皮質激素可引起CVD風險增加(RR=1.47，95%CI1.34～1.60，P<0.001)，其中包括MI、中風和心力衰竭等事件發生[4]，但具體機制尚不明確，需進一步探索。

7 其他

(1)一項應用來氟米特(leflunomide, LEF)干預兔MI的實驗發現，LEF可降低兔的白細胞并可減少梗死范圍，推測LEF可能具有心肌保護作用[19]。但目前關于LEF對RA患者CVD風險的影響尚無報道。(2)柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SSZ)具有抗炎、免疫抑制作用，治療輕中度RA效果較好，具體作用機制尚不清楚。研究顯示曾使用過SSZ的RA患者CVD風險低于未應用治療者[20]，SSZ與MTX和(或)HCQ聯合治療可明顯降低CVD風險，但關于SSZ單獨應用對CVD的影響報道較少。(3)環孢素A(cyclosporin A,CSA)常用于治療難治性RA。在動物缺血再灌注損傷模型中CSA表現出心肌保護作用[21]，但在臨床中尚未得到證實。(4)艾拉莫德(iguratimod,IGU)可抑制COX-2發揮抗炎作用，抑制免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)、IgG的生成，下調因干擾素-γ刺激產生的CD54、CD58水平并對NF-κB起到抑制作用。但IGU自上市以來尚缺乏其與CVD相關性的報道。(5)上世紀90年代有學者開始研究四環素及其衍生物(如多西環素及米諾環素)在RA中的應用，發現他們具有抗炎、免疫調節的作用，尤其是對MMP的抑制作用，并已在動物試驗中被證實對心血管具有一定的保護作用，但尚未有相關臨床研究報道。(6)草烏甲素作為一種提取自滇西烏頭的新生物堿，具有較強的抗炎鎮痛作用，有報道其可以抑制NF-κB信號通路[22]，但對CVD的影響尚缺乏相關研究。

8 小結

到目前為止，用于治療RA的抗風濕藥物中，MTX和HCQ被認為對患者心血管具有保護作用，NSAIDs的應用仍需權衡利弊，尤其是對于已經出現CVD的患者，使用NSAIDs時要更加慎重。關于生物制劑對CVD的影響雖無統一結論，但目前認為阿巴西普安全性相對較高。其他藥物相關報道較少。最后，關于抗風濕藥物是否適用于伴有CVD或者有CVD風險的患者，除了需要更多的臨床試驗研究外，臨床應用中更是需要醫師做好評估，與患者溝通，共同決策。