低灌注性血管性認知障礙的研究進展

鄧一鳴，高峰，張雪蕾，許海峰，彭光格，王正陽，繆中榮

20多年前，血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）這一概念最初由Bowler等提出[1]。它是在Hachinski于1974年發現多發腦梗死會導致部分老年人神經衰弱而產生的“多發梗死性癡呆（multi-infact dementia）”這一術語逐漸發展而成的[2]。

多年來，對VCI定義與分類的爭論持續不休[3-4]。目前較為公認的VCI定義是一組由腦血管病危險因素（包括高血壓、糖尿病、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥等）、顯性腦血管病（缺血或出血性卒中）及隱性腦血管病（腦白質疏松、腦組織低灌注等）引起的從輕度認知障礙到癡呆的綜合征[5]。

VCI可以根據危險因素、發病機制、病理生理、臨床特征等不同方面進行分類。其中較為常用的是兩種分類方法，一是根據認知障礙的嚴重程度及臨床表現將VCI分為非癡呆性血管性認知障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND），血管性癡呆（vascular dementia，VaD），混合性認知障礙即伴有血管病變的阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）。二是根據病理生理學機制，將VCI分為大血管病、小血管病、皮質下缺血性腦血管病、非梗死性缺血性改變及腦萎縮[6]。中華醫學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組于2011年將血管性認知障礙按照病因分為危險因素相關性VCI、缺血性VCI（包括大血管性、小血管性、低灌注性）、出血性VCI、其他腦血管病性VCI、AD伴有腦血管病等類型[7]。

相比于其他類型認知障礙，低灌注引起的VCI或低灌注相關性VCI，由于其可干預性更強，成為目前研究領域的熱點。本文主要參考近年來關于低灌注引起的認知障礙相關研究，將低灌注性VCI的概念、病理生理、臨床特征、影像學檢查及治療方法進行綜述。

1 低灌注性VCI的概念

諸多臨床試驗證實，在輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）向AD或VaD認知障礙發展的病理過程中，血流動力學改變是兩類不同疾病的共同重要原因[8-11]。除了臨床報告，基礎試驗同樣證實減少大腦灌注是導致認知障礙的決定性發病原因。雖然其中的機制仍未探明，但腦低灌注可能是認知功能障礙的初始狀態和重要原因[12]。

盡管腦低灌注與認知障礙的研究越來越多，但是對于其定義尚未明確。我國學者首次提出低灌注性VCI這一概念，它是指有導致低灌注的病因：如心臟驟停、急性心肌梗死、降壓藥物過量、失血性休克、腦動脈狹窄等，且認知障礙與低灌注事件有明確的因果及時間關系的一類認知障礙[7]。

在這些病因中，腦血管狹窄作為一個獨立的重要危險因素，因為其高發病率和可干預性，成為低灌注性VCI的主要組成部分，目前成為認知障礙研究領域的熱點。

2 低灌注性VCI的分類

我國學者對于VCI的分類，是按照病因、影像學特征結合臨床特征進行的[7，13]。其中有的亞型肯定是低灌注原因，有的亞型很可能是低灌注原因，有的亞型可能或可能伴有低灌注原因，分類如圖1。

雖然目前將VCI劃分為6個亞型，并將低灌注性VCI單獨列為其中一種，但在缺血性、其他腦血管病性及AD合并腦血管病這3種亞型中，低灌注仍為主要的病因或病理機制。本文所述的低灌注性VCI是指任何可能由低灌注引起或與低灌注相關的VCI。

3 低灌注性VCI的病理生理

低灌注性VCI引起的認知障礙發生發展的病理生理機制可以分為宏觀機制和微觀機制。

圖1 血管性VCI的分類及低灌注原因的分類

3.1 低灌注性VCI的宏觀機制 血流量降低本身就是認知障礙的獨立危險因素，并在不同癡呆（AD、VaD、額顳葉癡呆）類型中被證實[10]。一項隨訪3年的針對無癥狀性雙側頸內動脈狹窄患者的研究顯示，雙側頸內動脈狹窄的患者3年期間認知功能惡化率與腦血管反應性（cerebrovascular reactivity，CVR）損害顯著相關；簡易精神狀態量表（the minimental state examination，MMSE）分值下降的風險隨著經顱多普勒中的屏氣指數（breath-holding index，BHI）異常的增加而逐漸增高，雙側BHI均異常的患者認知功能惡化的風險最高。該研究最終得出MMSE分值下降源于慢性大腦低灌注的結論[14]。

由于低灌注引起的腦梗死同樣是VCI發病的重要原因。有研究證明，梗死的數量、大小、位置可以預測VCI的發生，如孤立的丘腦梗死或者角回梗死[15]。

由于低灌注導致血栓清除能力下降，腦血管狹窄本身的病變導致的微栓子脫落而形成的微栓塞，同樣是低灌注性VCI的病因。如在頸動脈狹窄或閉塞的患者中，微栓子導致的微栓塞是另一重要的發病機制。即使是分水嶺梗死，也會探測到微栓子的信號[16]。在動物實驗中發現，微栓子可以導致海馬的腦源性神經生長因子數量下降，并導致小鼠的記憶力下降[17]。在低灌注性VCI患者中，反復卒中可引起海馬神經細胞凋亡，海馬體積萎縮和形狀改變，導致認知障礙[18]。在首次發作的輕型卒中患者中，海馬體積的減少及其分子標志物水平的升高都與認知損傷呈正相關性[19]。即使在無癥狀卒中患者中，低灌注或微栓子引起的腦梗死同樣會導致海馬體積縮小，進而引起記憶力下降。而多發的腦梗死會導致語言、處理速度、視覺空間能力的下降[20]。

3.2 低灌注性VCI的微觀機制 保持正常腦灌注是維持正常神經細胞功能的基本條件。腦低灌注即使不足以引起細胞缺血凋亡，也同樣會影響腦中蛋白質的合成引起神經功能失調。

由于長期慢性缺氧，毛細血管纖維化，巨噬細胞浸潤，小膠質細胞活化，炎性細胞釋放蛋白酶與自由基[21]。由巨噬細胞和小膠質細胞釋放的蛋白酶和自由基產生雙重作用。很多因素包括低氧狀態和血管纖維化等可以導致蛋白酶的釋放，從而激活可能嘗試修復損傷血管的非炎癥反應。一方面，它們直接攻擊腦血管細胞外基質（extracellular matrix，ECM），松弛或破壞基膜連接。ECM在維持血管功能、重塑神經突觸、分泌組織間液（interstitial fluid，ISF）等方面具有重要的作用[22]。另一方面，它們攻擊有髓纖維，破壞神經纖維髓鞘導致腦白質（white matter，WM）連接丟失[23]。這一非免疫介導的炎癥過程被稱為“旁觀效應”的脫髓鞘改變，可以很好地解釋炎癥細胞釋放蛋白酶導致的血腦屏障（blood brain barrier，BBB）損害和血管病導致的脫髓鞘[23]。

在人體和動物研究中均發現，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在這一過程中，也起到了重要作用，它由內源性浸潤的巨噬細胞和小膠質細胞釋放和激活，導致BBB的開放、髓鞘脫失及少突膠質細胞凋亡[24]。病理研究發現VCI患者腦組織中MMPs的含量顯著增加[25-26]。在腦小血管病中的賓斯旺病（Binswanger’s disease，BD）中同樣發現，MMPs介導的炎癥反應繼發于血管炎癥反應從而破壞BBB[27]。

長期慢性低灌注損傷，還可導致氧化應激（oxidative stress）。活性氧（reactive oxygen species，ROS）與活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的過度產生導致細胞蛋白、脂質與脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的氧化與氮化損傷，這一反應統稱為氧化應激。與其他器官相比，由于大腦的高生物代謝率、高不飽和脂肪酸含量以及低水平的內源性抗氧化活性，使得大腦極易受到氧化應激的損傷。長期低灌注導致血管中氧化物增多，一氧化氮的利用率降低以及血管內皮功能失調導致血管損傷與VaD密切相關[28]。在MCI患者中，核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）、蛋白質與脂質在某些特定部位呈明顯過度氧化，提示氧化應激是早期癡呆患者的共同病理特征[29]。

慢性低灌注導致慢性腦血管功能不全，還可觸發以老年斑、神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFT）、血管淀粉樣變為特征的神經退行性變，加速其神經退行性變的過程，最終損傷神經元、突觸、神經傳遞、認知功能等。采用磁共振成像（magnetic resonance，MRI）中的動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）技術測量發現AD患者腦灌注普遍下降[30]；在轉基因AD鼠模型中亦可觀察到腦灌注明顯下降，并先于淀粉樣蛋白沉積的現象[31]。低灌注同樣導致了循環損害，進而引起了β-淀粉樣蛋白（amyloid-beta，Aβ）的清除與轉運減少和Aβ沉積的大量增加。后期產生的tau蛋白病理機制則進一步地加重了Aβ的作用[32]。

3.3 頸動脈狹窄導致低灌注性VCI的病理生理機制 頸動脈狹窄作為低灌注性VCI的最常見原因，是目前臨床研究的熱點。有研究表明，頸動脈狹窄可以作為獨立的危險因素導致認知功能障礙，其主要機制是通過血栓形成和低灌注引起的[33]。

無癥狀的頸動脈狹窄患者有著不同的灰質和白質異常的模式。前循環低灌注的主要表現為灰質萎縮和分散的白質損害[34]。在動物實驗中，閉塞小鼠雙側頸總動脈會引起海馬及神經元的損傷、紋狀體梗死、白質病變、神經炎癥與氧化應激反應的增加、血腦屏障破壞[35-36]。

4 低灌注性VCI的臨床特征

目前相關研究表明，低灌注性VCI患者由于累及的慢性低灌注區域不同，臨床表現多樣且以多種認知功能領域混合受累為主，主要表現為執行功能、語言能力等方面障礙，視覺功能、記憶功能和運動速度等方面也會在發病后功能下降。

頸動脈狹窄導致的低灌注性VCI可導致額葉受損，引起注意力、轉換和執行功能下降[37-38]。另一研究發現，頸動脈狹窄程度與患者認知程度呈負相關，且患者在詞語流暢性、空間結構性、短期詞語記憶、語義加工、認知加工速度和注意力轉移等多方面存在障礙[39]。無癥狀性單側頸動脈重度狹窄患者普遍存在認知功能障礙，以延遲記憶力、視空間與執行功能和語言功能受損為特點[40]。

基底動脈狹窄引起的低灌注性VCI中，基底動脈狹窄無梗死患者信息處理速度和視空間能力明顯降低，而狹窄伴有梗死組患者信息處理顯著減低，但視覺空間能力顯著升高[41]。

影像學研究發現，伴有低灌注原因的皮質下白質病變，更容易引起執行功能的異常，而海馬體積的縮小則引起記憶力的改變。在一項長達6年的隨訪中發現，卒中患者的認知障礙持續下降，且在綜合認知、執行功能等方面低于常人，但是在記憶方面沒有差異[42]。

在癡呆或MCI患者中，伴有腦動脈狹窄尤其是男性及載脂蛋白E4等位基因缺失的人群中記憶力、抽象視覺空間記憶力顯著下降[43]。

5 低灌注性VCI的神經影像檢查

5.1 磁共振成像 在MRI結構影像學方面，彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）可以發現新鮮的缺血性病灶，對微栓塞同樣較為敏感。這對于發現多發性腦梗死性癡呆（multi-infarct dementia，MID）和關鍵部位腦梗死癡呆（strategic infarct dementia，SID）具有重要的價值。MID指多發性腦梗死所致的以認知功能障礙為核心癥狀的臨床綜合征，是VaD的主要亞型。SID是指導致高級皮層功能相關的關鍵部位梗死所致的認知障礙，如海馬、角回和扣帶回等皮質部位梗死和丘腦、穹隆、基底節等皮質下部位的梗死[13]。有觀點認為頸動脈支架成形術（carotid artery stent，CAS）或頸動脈內膜剝脫手術（carotid endarterectomy，CEA）雖然解除了腦低灌注的原因，但是由于術中微栓子的脫落，反而導致術后認知能力下降，并可用MRI DWI及連接功能的方法加以預測[44]。低灌注性VCI引起的分水嶺區WM血管病變可被MRI液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）觀察到[45-46]。

在MRI功能影像學方面，基于血氧水平依賴—功能磁共振成像（blood oxygen leveldependent functional MRI，BOLD-fMRI）技術是目前應用最廣泛的方法。人在靜息狀態下，仍存在BOLD信號的波動，且在這些自發振蕩的信號中，存在某種特定的功能連接，主要存在于運動系統、聽覺系統、視覺系統，反映了靜息狀態下人腦的活動。其中，默認網絡（default-mode network，DMN）負責人們在基礎狀態下的內省、環境警覺等內向思維活動。較早期的研究表明，這種默認網絡區域包括內側額葉/扣帶回前部、顳葉下方、扣帶回后部/楔前葉及后頂葉，后來的研究發現，內側顳葉區域也和這一網絡相關[47-48]。關于DMN的功能，目前仍存在爭議。關于輕度認知障礙的功能MRI研究表明，MCI患者DMN的完整性被破壞[49]，MCI患者在內側額葉、扣帶回后部及頂葉區域的靜息態活動減低[50]。基于以上的研究，大腦某些區域在靜息狀態下激活程度的改變，可以作為區分認知功能障礙和正常人的一個有意義的指標。同時，卒中后海馬體積的變化也是影響認知障礙的觀察指標之一[19]。其中彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可以通過檢測水分子擴散速率的快慢從而提供組織結構的信息。其常用參數有各向異性分數（fractional anisotropy，FA）和平均擴散度（mean diffusivity，MD）。前者反映水分子運動的方向性，細胞結構的一致性和完整性；后者測量水分子的平均運動速度，與細胞的大小和完整程度相關。有研究認為癡呆患者（無論病因如何）、MCI和健康對照的認知功能評分與FA呈正相關，與MD呈負相關[51]。另一研究認為VCIND和VaD組的MD和FA值與無認知障礙組存在差異，SIVD患者的注意執行與記憶功能與白質完整性獨立相關[52]。可見，DTI不僅可以早期發現腦損害，而且有助于客觀評估低灌注性VCI水平。

5.2 核醫學成像 對于低灌注性VCI的研究，核醫學成像是另一個重要手段。正電子（positron emission tomography，PET）和單光子發射計算機斷層掃描（positron emission computerized tomography，SPECT）灌注成像可以獲得腦代謝及局部腦血流（regional cerebral blood flow，rCBF）的狀態。VCI腦代謝模式的變化比神經退行性疾病更多樣化，反映了血管性疾病的異質性。但已有研究發現功能核成像在鑒別VaD和其他的認知功能障礙發揮作用，可以用于評價低灌注性VCI。

在PET檢查中發現低灌注引起的腦室周白質病變與腦代謝低下及注意力、快速處理能力下降有關[53]。在碳11標記的匹茨堡復合PET檢查中發現，低灌注可引起Aβ在腦組織的沉積，引起包括記憶、視覺空間功能、語言、注意力、執行功能等綜合認知能力的下降[54]。有研究則發現皮層下缺血性病變，無論是小梗死灶還是白質病變，都能導致額葉代謝水平的降低，特別是與執行功能關系緊密的前額皮層[55]。雖然有待進一步研究和病理證實，但是PET檢查可能為客觀評價低灌注性VCI的腦功能障礙部位和特定認知功能缺失提供依據。

在SPECT檢查中，有研究發現VaD患者中存在腦的前部分灌注減少的趨勢，灌注SPECT的三維統計數據分析也證實VaD和AD之間存在前后差異，尤其是前扣帶回皮質血流灌注下降，強烈提示VaD[56]。定量分析的研究整合后發現前扣帶回皮質血流灌注下降，可以用于區分VaD和AD的不同病因，且敏感性較高[57]。

6 低灌注性VCI的治療

對于低灌注性VCI，目前研究的熱點與焦點主要在伴有頸動脈狹窄的低灌注性VCI患者治療方案的選擇上。

CAS對于改善低灌注性VCI患者的認知功能已經被諸多研究證實[58-61]。即使是在無癥狀頸動脈狹窄的低灌注性VCI患者中，CAS治療仍能顯著提高患者的認知功能[62-63]。CEA同樣可以改善頸動脈閉塞引起的低灌注性VCI患者的認知功能[64]。對無癥狀性頸動脈狹窄的多中心、前瞻性研究發現，頸內動脈支架治療與頸內動脈內膜剝脫手術治療，在1年及5年隨訪中，臨床結局沒有顯著差別[65-66]。

雖然CAS及CEA在改善低灌注性VCI患者的認知功能方面效果顯著，但是，這兩種治療方法存在兩種嚴重并發癥，并且反而導致患者的認知功能下降。一方面，微栓子脫落是兩種治療手段的常見并發癥，尤其是在栓子保護裝置發明以前。有研究認為，在CAS及CEA的治療過程中，由于微栓子的脫落會引起患者的認知功能障礙[67]。但與此相反，有研究則證實，術中微栓子脫落與認知障礙無關[68]。還有研究認為雖然由于微栓子的脫落，CAS組在1個月后的認知障礙有所下降，但兩組長期預后沒有區別[69]。這可能由于微栓塞的體積決定了患者術后認知功能改變的程度。所以，防治栓子脫落，預防栓塞事件，是介入和外科治療頸動脈疾病的重要挑戰和評估因素[70]。另一方面，在CEA手術中，由于需要臨時阻斷血流，這也被認為是引起患者認知障礙的原因之一[71]。

對于無癥狀性頸動脈狹窄，藥物治療也是其中一部分。康復治療同樣可以改善VCI患者的記憶力及執行功能等認知障礙[72]。由于解除頸動脈狹窄可以減少卒中的風險，并可能增加腦血流量，可能預防長期缺血導致的認知水平下降。小樣本的結果證實，經過積極治療，無論是藥物治療或介入治療，均可以改善額葉功能及記憶功能，但是對于認知能力更低或年齡偏大的VCI患者，介入治療和手術對于認知功能及臨床結局的改善更為明顯[73]。

總之，對于低灌注性VCI治療，應該根據患者的自身因素、具體病因、臨床癥狀及影像學特征綜合考量，個體化治療。隨著我國人口逐漸老齡化，認知障礙的負擔變得越來越重要。因此，應充分認識到低灌注性VCI這一類特殊認知障礙的重要性。不但應該理論層面進一步證實血管性低灌注機制在認知功能障礙發生、發展過程中的作用，為各種治療提高認知水平提供理論基礎，更應該在實踐層面通過對于低灌注性VCI患者的積極干預，早期診治，減慢癡呆發展過程，減少癡呆患者數量，最終減輕家庭和社會的負擔。

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