成人出血型煙霧病自然病史研究

劉興炬，康帥，張東，王嶸，張巖，張謙，趙繼宗

缺血性和出血性卒中是煙霧病的主要臨床表現，雖然國人缺血型煙霧病發病比例要高于出血型患者，但腦出血卻是煙霧病患者死亡的主要原因[1-2]。研究報道煙霧病腦出血的死亡率為6.8%～28.6%[3-4]。降低再出血率是治療出血型煙霧病的關鍵。目前對手術是否能降低患者再出血風險仍有爭論，很重要原因就是目前對出血型煙霧病自然病史尚不明確，導致對手術療效評價存在偏倚。國內關于出血型煙霧病自然病史研究很少，其再出血率、再出血時間分布、再出血相關危險因素尚不明確。本研究對40例保守治療的出血型煙霧病患者進行長達10年以上跟蹤隨訪研究，探討其再出血特點和相關危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧1985年1月-2007年12月首都醫科大學附屬北京天壇醫院收治的115例成人（年齡＞17歲）出血型煙霧病患者臨床資料，對其中保守治療的40例患者進行長期隨訪。煙霧病診斷標準依據1997年日本制定的煙霧病診斷標準[5]。所有患者的腦出血均經頭部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）證實。排除首次表現為缺血癥狀，類煙霧病和煙霧病綜合征患者。

1.2 方法 收集患者的基線資料，包括年齡、性別、煙酒史、煙霧病家族史、是否合并動脈瘤、腦出血類型和高血壓病史等。患者均門診定期復查，門診復查項目主要是了解病史進展情況，頭部CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）及數字減影血管造影（digital subraction angiography，DSA）等影像學檢查評估腦血管情況。對于門診未定期復查患者采用電話隨訪方式，獲取患者生存狀況和神經功能評估，重點關注卒中事件發生情況，記錄首次出血和再次出血時間以及致死性再出血。其中，年出血率為再出血次數除以首次出血到再出血時總時間。隨訪終點：①患者死于再出血或其他原因；②患者接受腦血管重建術。神經功能評估采用改良的Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分。

1.3 統計方法 采用SPSS 19.0版本軟件，用率描述計數資料，計量資料符合正態分布，用表示。以K-M生存分析統計分析累計再出血率和生存曲線，Cox多因素回歸統計分析再出血和預后不良危險因素。

2 結果

1985年1月-2007年12月，北京天壇醫院共計收治115例出血型煙霧病患者，其中40例保守治療的成人患者納入本組研究。6例失訪，34例總計隨訪398.7年，平均隨訪時間（11.7±4.6）年（2～27）年。患者首次出血時的平均年齡為（32±8）歲（18～47歲），男女比為1∶2.4。腦實質出血和腦室出血是最常見的兩種首次出血類型（表1）。

在隨訪的34例患者中，15例累計出現21次腦再出血，平均每年出血率為5.3%。15例發生再出血患者首次出血平均年齡為（42±10）歲，其中4例患者出現2次再出血，1例3次再出血。首n341024 10年后的年出血率7.9%0.0%14.8%次出血和二次出血的時間間隔最短2年，最長為15年，平均時間間隔為8.6年，3例（18.7%）再出血發生在首次再出血后的5年內，8例再出血發生出血后的第6～10年，4例再出血發生在首次出血后的10年以后，患者再出血時間間隔分布詳見圖1。隨訪前5年的年出血率為2.6%，隨訪第6～10年的年出血率為6.4%，10年后的年出血率高達7.9%，年出血率分布詳見表2。再出血K-M生存曲線見圖2。

表1 患者基線資料

圖1 再出血距首次出血時間分布

圖2 再出血K-M分析圖

15例再出血患者中，5例死于再出血，其中1例發生在首次出血后的第2年，其他均在首次出血5年后（生存曲線見圖3）。再出血多因素回歸分析顯示性別、出血部位、DSA分期、高血壓、煙霧病家族史、合并顱內動脈瘤與再出血無明顯相關。年齡大于35歲（17例）的患者再出血風險高于年齡小于35歲（17例）的患者（表3，圖4）。

表2 年出血率變化圖

圖3 生存K-M分析圖

表3 再出血相關危險因素分析

圖4 不同年齡組的再出血生存分析圖

3 討論

腦再出血是成人出血型煙霧病致死和致殘的重要原因，明確其自然病史和相關危險因素是客觀評價治療的關鍵。目前國內對于出血型煙霧病的長期自然病史研究很少。本研究中，我們長期隨訪觀察了34例成人出血型煙霧病患者，平均隨訪時間長達12年，15例患者出現腦再出血，其中5例死亡，總體的再出血率為44.1%，國外報道再出血率最低為16%，最高為66%，與之相比，我們的結果顯示國內成人出血型煙霧病的再出血風險相對處于高位，再出血也是患者致死的最主要原因。結果反映出出血型煙霧病患者的自然病史呈動態變化，隨著隨訪時間延長，患者的再出血風險逐漸增加。

既往研究顯示出血型煙霧病的再出血時間分布不一。KOBAYASHI等[3]報道首次出血后的前5年再出血風險與和后5年比無明顯差異。MOTOHIRO等[4]隨訪結果顯示首次出血后的前6年再出血風險較高。本組研究中，2年內無再出血事件，再出血距首次出血的時間間隔分布有兩個高峰，分別為首次出血后的第5年和10年。同時我們研究發現前5年的年再出血率為2.6%，而10年后的年再出血率高達7.9%，提示成人出血型煙霧病的年再出血風險隨著隨訪時間延長而升高。基于上述的結果，為更加客觀評價手術治療出血型煙霧病療效，10年及其以上的隨訪很有必要。

目前研究認為“煙霧”血管的破裂和合并微小動脈瘤是煙霧病發生腦出血的主要原因。然而，對于微小動脈瘤是否是再出血原因尚不清楚。IWAMA等[6]報道了15例出血型煙霧病，其中4例合并顱內動脈瘤，隨訪發現合并腦動脈瘤和發生再出血有一定相關性。然而，另一項研究發現合并腦動脈瘤不是出血型煙霧病的再出血危險因素[7]。本組研究中，僅有2例患者首次出血造影發現合并顱內微小動脈瘤，單因素和多因素分析均未發現動脈瘤與再出血相關。此外，部分患者再出血位置發生變化，反映出煙霧病患者出血點位置不是固定不變的，動脈瘤出血以蛛網膜下腔出血最常見，與煙霧病常見出血位置也不符合，這些結果顯示動脈瘤不是再出血的主要原因。當然，并不是所有微小動脈瘤均能通過DSA檢查發現，對于首次出血和二次出血均為蛛網膜下腔出血的患者，應仔細排查是否合并腦動脈瘤。

早期發現再出血風險相關危險因素是治療出血型煙霧病關鍵。多種危險因素和煙霧病再出血有關，如年齡和MRI顯示腦內微出血灶[8]。TAKAHASHI等[9]發現后循環供應區出血再出血風險高。在本組研究中，性別、高血壓、首次出血部位、是否有煙霧病家族史與再出血無明顯相關，而年齡大于35歲以上的患者再出血風險要高于年齡低于35歲患者。此外，本組研究患者出血有兩個年齡高峰，首次出血高峰為30～40歲之間，再次出血年齡高峰在40～50歲之間，這和再出血時間距首次出血的時間間隔分布的兩個高峰一致。

研究已證實高血壓與自發性腦出血高度相關[10]，然而，高血壓是否與煙霧病再出血相關目前尚不明確。近年來的幾項研究發現合并高血壓不增加煙霧病發生腦出血和腦再出血的風險[11]。本組研究中，11%患者合并有高血壓，統計結果發現高血壓不是再出血獨立危險因素。出血型煙霧病患者常常同時合并腦血流灌注不足[12-13]，適當血壓對維持足量腦血流灌注十分必要，因此，我們不建議對合并高血壓的煙霧病患者采取過度降壓治療。

本研究為單中心回顧性資料收集，入組樣本量不大；盡管多數隨訪患者在出現新的臨床癥狀后能及時完成CT和MRI檢查，但DSA并不是常規復查手段，因此我們的研究缺少影像學客觀證據來證實煙霧病血管發展和進展情況；隨訪時間總體很長，患者時間住院時間跨度大，很難做到患者定期來院復查，仍有少部分患者后期出現失訪，這些不足可能導致我們的研究結果出現一定偏差。

總之，通過本研究，可以發現國內成人出血型煙霧病的自然病史是動態變化的，隨著時間延長，患者再出血風險逐漸增加，甚至在首發出血10年后，其腦再出血風險并未減低，反而更高，對于年齡大于35歲的出血患者，其再出血風險相對較高。臨床醫師在做外科干預決策時應充分考慮此因素，在評價手術療效上，10年以上的隨訪評估很有必要。

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