HSP70的研究進展及其在生物醫學中的應用

劉嘉敏　趙元莙

摘要：HSP70是熱休克蛋白家族的重要組成成員，均屬機體內的一類應激蛋白，具有保護細胞和生命體的重要作用。本文從HSP70家族各成員的研究概況、生物學功能及其在生物醫學方面的應用予以簡要綜述，以期為中小學的素質教育提供生物醫學方面的普及知識。

關鍵詞：熱休克蛋白；分類；功能；生物醫學；應用

中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2017）50-0061-02

熱休克蛋白（HSPs）是指在機體遇高溫刺激及其他一些環境壓力，如營養缺乏、氧壓、重金屬、強紫外線照射及細菌等生物污染有害刺激后，誘導機體所產生的高度保守的、可幫助細胞耐受這些環境壓力并對機體起著重要防御作用的一組蛋白質。依據分子量大小，熱休克蛋白可分為HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、小HSP家族和泛素等家族。目前，熱休克蛋白70（HSP70）是熱休克家族（HSPs）中研究最多的應激蛋白，該類蛋白在原核生物和真核生物中廣泛存在。

一、HSP70的分類及功能

在生物細胞中，HSP70含量豐富且分布廣泛，它們不僅分布于細胞質中，有些還存在于細胞器中。HSP70 家族主要包括四類蛋白質：（1）誘導型 HSP70（也稱HSP72），存在于細胞核中，在正常細胞內表達量較少，細胞發生應激后，表達量迅速增加，與ATP具有高親和力。（2）結構型HSC70（Heat shock cognate 70，也稱HSP 73），存在于細胞漿中，在所有的細胞內組成性表達，是哺乳動物細胞內的結構蛋白，外界應激原刺激后只有少量增加，與ATP也具有高親和力。（3）葡萄糖調節蛋白78（GRP78）（也稱HSPA5）位于內質網上，應激條件下稍有表達，參與多種細胞生命過程。（4）葡萄糖調節蛋白75（HSP75）（也稱HSPA9），主要位于線粒體內，其基因能夠在多種組織中表達，且表達量和細胞自身的能量代謝有關。蛋白質功能的體現需要在結構上進行變化，蛋白質的折疊是最常見的一種。然而，蛋白質折疊需要一些輔助元件的參與，這些元件被稱為分子伴侶，是一類幫助新合成蛋白質正確折疊和成功組裝而本身非最終裝配產物的組成蛋白，HSP70為其中之一。在生物學研究中，HSP70具有分子伴侶、抗細胞凋亡、抗氧化、先天免疫反應和細胞免疫等功能。同時在醫學腫瘤的研究中，HSP70可在許多惡性腫瘤中高表達，與抑制腫瘤細胞凋亡有關。

二、HSP70家族各成員的研究進展及其與生物醫學的關系和應用

1.誘導型HSP70（HSP72）在醫學中的研究現狀及其應用。誘導型HSP70是HSP家族成員中最重要的一種，人類的HSP70蛋白包括HSPA1A、HSPA1B和HSPA6等三類；在正常生理條件下含量較少，尤其在嚙齒類動物細胞中其含量甚微，此類蛋白主要通過誘導產生并發揮作用。HSP72在炎癥發生中起著重要的負性調節作用，例如細胞內HSP72能降低細胞外主要的致炎物LPS刺激所致的促炎細胞因子和炎性介質的合成與釋放。HSP72可誘發抗瘤效應，例如HSP72和AFP多肽的重組蛋白復合物免疫小鼠，可對小鼠體內產生保護性細胞反應。部分研究還報道，HSP70家族多態性在帕金森病、阿爾茨海默病、重癥抑郁癥等神經系統疾病中扮演重要角色，其中HSP 72位點的多態性是重要的研究靶點，對其還有待更深入的研究。

2.結構型HSC70（HSP73）的生物學功能及其與生物醫學的關系。結構型HSC70蛋白與誘導型HSP70蛋白合成不同，在正常生理條件下，結構型HSC70大部分情況下為特定組織中的持續表達。人類的HSC70包括HSPA1L、HSPA2和HSPA8，最初發現特異性地存在于精母細胞和精子中被稱為睪丸特異性蛋白，后來也被發現存在于其他腫瘤組織中。HSP A2作為結構型蛋白的一員，與肝癌的發生、發展及遷移有關，可能作為肝癌早期診斷的標志物，但還需要進一步地研究。此外，結構型HSC70蛋白和誘導型HSP70蛋白常常不是獨自發揮作用，而是通過在機體內協作作用。Turner等研究發現，HSPs的表達水平可作為抗氧化作用對腦損傷保護的指標；又比如誘導型HSP70具有神經保護作用；結構型HSP70通過抑制蛋白質變性也起到對腦的保護作用。

3.葡萄糖調節蛋78（GRP78）的生物學功能及其在生物醫學中的應用。GRP78在細胞的內質網膜上，主要由α-螺旋構成，具有高度保守的EEVD氨基酸序列。GRP78是促進正常生長狀態下細胞蛋白質成熟、維系細胞機和生命的關鍵性調節物質，在葡萄糖缺乏、蛋白錯誤折疊、糖基化蛋白的表達等條件下都可以誘導產生。另外，GRP78也是一種鈣結合蛋白，在應激反應調節時其表達量顯著增高，從而維持了內質網鈣穩態及內環境的穩定，具有細胞內保護作用。GRP78在多種腫瘤組織中呈高表達，與正常上皮細胞株相比，乳腺癌細胞株和人類肺癌中的GRP78蛋白質水平明顯升高。另外，在人上皮細胞樣癌、鼠乳癌、大鼠肝癌、人宮頸癌、骨髓瘤細胞和小鼠骨髓性白血病細胞等腫瘤細胞中均發現有GRP78的高度誘導和合成。所以，抑制應激反應中產生的大量GRP78可以減慢腫瘤生長，其可作為化療的組成部分。已有實驗證實，染料木黃酮（genistein）可以抑制葡萄糖調節蛋白和熱休克蛋白反應，從而抑制人類白血病腫瘤細胞生長。因此，HSP70在一定程度上是與腫瘤的監測與治療調節是密切相關的。

4.葡萄糖調節蛋75（HSP75）的生物學功能及其與腫瘤的關系。HSP75（也稱HSPA9）是一種主要存在于細胞線粒體，也定位于內質網、細胞膜、細胞質小泡和細胞質等其功能主要與延長細胞壽命、胞內物質運輸、線粒體產能、原癌基因轉化、使腫瘤細胞低分化等相關。HSP75是一類抗調亡的蛋白，特別是在也肌細胞及腫瘤細胞中都已證實了其抗調亡的作用。劉炎等用HSP75細胞的無糖培養建立缺糖損傷模型，就證實了其對細胞的保護作用。同時，HSP75對促進胚胎的早期發育有一定作用。

在腫瘤治療方面，HSP75在腫瘤細胞或組織內的表達水平也高于正常細胞或組織，如HSP75在患皮膚癌和食管鱗癌的動物中表達上調，可導致腫瘤細胞衰老或凋亡，與抗癌有關。此類研究都是HSP70各成員在腫瘤治療中的范例。

三、展望

HSP70通過其分子伴侶作用參與蛋白質折疊、轉運、細胞保護、及腫瘤免疫等許多重要體內過程，其各成員在生物醫學領域如腫瘤治療也有不同應用。近年來腫瘤的基因靶向治療成為研究的熱點，雖然已經有很多證據表明HSP70家族與腫瘤有一定關系，但更詳細的分子機制仍然有待闡明。因此，對HSP70家族各成員的更多深入的研究，對應用于腫瘤疾病的靶向治療，進而攻克腫瘤治療中所遇到的難題有更多的應用前景。

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Abstract：HSP70 is one of the important components for heat shock proteins family，and is also subjected to the irritable proteins，which could protect cells and living body.The general research situation，biological function and application in the biomedicine for HSP70 family were also summarized in brief in the present work in order to supply the biomedicine knowledge for quality education in the primary and secondary education.

Key words：HSP70；classification；function；biomedicine；application