補陽還五湯聯合漢防己甲素片改善矽肺肺纖維化效果觀察

宋占帥，張娟，張蓉，沈秀娟

(1山東中醫藥大學，濟南250014；2山東省職業衛生與職業病防治研究院)

補陽還五湯聯合漢防己甲素片改善矽肺肺纖維化效果觀察

宋占帥1,2，張娟2，張蓉2，沈秀娟2

(1山東中醫藥大學，濟南250014；2山東省職業衛生與職業病防治研究院)

目的觀察補陽還五湯聯合漢防己甲素片改善矽肺肺纖維化的效果。方法將60例患者隨機分為觀察組和對照組各30例。對照組在常規止咳、平喘、抗炎治療的基礎上加用漢防己甲素片，觀察組在對照組基礎上加用補陽還五湯，療程6個月。比較兩組治療前后臨床癥狀、血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、透明質酸酶(HA)、層粘連蛋白(LN)含量及肺功能各項指標。結果觀察組治療后臨床表現評分較治療前明顯改善，血清PCⅢ、IV-C、HA、LN水平均有不同程度降低，肺功能FVC、FEV1、FEV1/FVC等指標較治療前明顯改善，與對照組相比差異均有統計學意義(P均<0.05)。結論補陽還五湯聯合漢防己甲素片能夠改善矽肺患者的臨床表現，提高其肺功能，降低血清纖維化指標，具有良好的抗矽肺肺纖維化作用。

補陽還五湯；漢防己甲素片；矽肺；肺纖維化；肺功能；血清Ⅲ型前膠原；Ⅳ型膠原；透明質酸；層粘連蛋白

矽肺是由于長期吸入游離二氧化硅(SiO2)含量過高的粉塵引起的、以肺組織纖維化為主的疾病，是塵肺中最常見、進展最快、危害最大的一種類型。目前臨床對矽肺缺少有效的治療藥物，很難控制肺纖維化的惡性發展[1]。漢防己甲素是臨床常用的抗矽肺肺纖維化藥物，可以顯著抑制成纖維細胞，從而使得肺纖維化的過程受到抑制，但其有一定的不良反應作用，并且在改善臨床癥狀方面尚有不足[2]。近年來中醫藥防治肺纖維化已成為肺科學界關注的重點。中醫學認為，氣虛血瘀是矽肺肺纖維化的重要病理因素，因此益氣活血法是治療矽肺肺纖維化的基本方法[3]。補陽還五湯是益氣活血法的代表方劑。2015年1月～2016年6月，我們對矽肺患者給予補陽還五湯聯合漢防己甲素治療，觀察其對肺纖維化和肺功能的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期山東省職業病醫院收治的矽肺患者60例，排除治療過程不愿合作者或有精神異常者、妊娠或哺乳期婦女、對本研究藥物過敏者及肝臟、腎臟等發生器質性病變者。將患者隨機分為觀察組和對照組各30例。觀察組男30例、女0例，年齡(51.29±7.89)歲，矽肺1期27例、2期3例，病程(22.30±11.29)年；對照組男29例、女1例，年齡(50.21±9.34)歲，矽肺1期25例、2期5例，病程(20.58±10.21)年。兩組性別、年齡、矽肺分期、病程具有可比性。本研究經本院倫理委員會審核通過，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組在常規止咳、平喘、抗炎治療的基礎上，加用漢防己甲素片口服，60 mg/次，3次/d，每周服用6 d，休息1 d。觀察組在對照組基礎上，加用補陽還五湯(生黃芪60 g、當歸尾10 g、川芎10 g、赤芍10 g、桃仁10 g、紅花10 g、地龍10 g)加減，每日1劑，水煎300 mL，分早晚溫服。共治療6個月。

1.3 觀察指標 ①臨床癥狀評分：治療前后采用SGRQ問卷對患者主要臨床癥狀(包括呼吸困難、氣喘、咳嗽、咳痰等情況)進行綜合評分。②肺功能指標：治療前后使用日本捷斯特AC-8800D肺功能儀檢測肺功能，包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)。③肺纖維化指標：治療前后采用放射免疫試劑盒測定血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、透明質酸酶(HA)、層粘連蛋白(LN)水平。④不良反應：治療期間，至少每3個月復查1次肝腎功能和心電圖。

2 結果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀評分比較 觀察組治療前后臨床癥狀評分分別為(4.63±1.25)、(2.91±1.02)分，對照組分別為(4.52±1.34)、(3.40±1.35)分。兩組治療后臨床癥狀評分均較治療前降低(P均<0.05)，兩組治療后臨床癥狀評分比較，觀察組低于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后肺功能指標比較 兩組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC均較治療前增加(P均<0.05)；兩組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC比較，觀察組高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后肺功能指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05。

2.3 兩組治療前后血清肺纖維化指標比較 兩組治療后PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN均較治療前降低(P均<0.05)；兩組治療后血清PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN比較，觀察組低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清肺纖維化指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05。

2.4 不良反應 兩組用藥期間均未出現肝腎功能、心電圖等異常。

3 討論

矽肺肺纖維化主要病理表現為巨噬細胞肺泡炎→矽結節→肺部組織纖維化[4]。矽肺肺纖維化時肺泡內會有大量膠原蛋白生成、沉積，其主要原因可能為膠原基因表達的異常增高[5]。PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN是細胞外基質(ECM)的主要成分，在矽肺肺纖維化發展進程中，血清PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN會發生變化，具有較高的敏感度。PCⅢ是Ⅲ型膠原前體，在體內蛋白酶作用下轉化為Ⅲ型膠原，大量間質膠原沉積，導致肺組織纖維化[6]。PCⅢ增高反映肺內膠原合成代謝處于活躍狀態。Ⅳ-C是構成基底膜的主要成分,反映基底膜膠原的更新率。HA是基質成分之一，肺纖維化時生成量增多[7,8]。LN是ECM非膠原成分，由上皮細胞、內皮細胞產生，主要分布于基底膜，其含量增多可致炎性細胞積聚于基底膜，損傷肺組織，直接導致肺纖維化[9,10]。在肺纖維化發展進程中，檢測血清PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平變化，對評定抗矽肺肺纖維化藥物的療效具有重要參考價值[11]。

中醫學認為，矽肺肺纖維化歸屬于“肺痿”“肺痹”“喘證”等病證范疇[12]。外邪侵入人體，滯留肺內，損害肺臟，導致肺氣虧虛，肺氣不足，進而肺中之血凝滯，產生瘀血；隨著病情的發展，肺病及腎，腎主藏精，精生髓，髓生血，腎精虧虛，則氣血生化乏源，或者腎陽氣虧虛，則致血液運行無力，亦可導致血瘀。故氣虛血瘀是矽肺肺纖維化的重要病理因素，且貫穿整個發病過程[13]。益氣活血法是治療矽肺肺纖維化的基本大法[14]，補陽還五湯出自王清任的《醫林改錯》，是益氣活血的代表方劑。補陽還五湯由生黃芪、當歸尾、川芎、赤芍、桃仁、紅花、地龍組成，綜觀全方，重用補氣藥與少量活血藥相伍，佐以通絡平喘之品，使氣旺瘀消以固其本，絡通喘止以治其標，且補氣而不壅滯，活血亦不傷正，合而用之，諸癥向愈。現代藥理研究表明，該方的各主要單味中藥均對實驗性矽肺纖維化具有良好的防治作用，可改善微循環，破壞致敏細胞的酶激化系統，抑制過敏介質的釋放，從而緩解支氣管痙攣，促進炎癥的吸收，減少巨噬細胞釋放纖維聯結蛋白，可延緩或阻斷肺纖維化進程[15]。

我們的前期研究顯示，矽肺肺纖維化模型大鼠經補陽還五湯治療后血清PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平均下降，說明補陽還五湯在抑制矽肺組織中膠原纖維的增殖以及細胞外基質的沉積方面效果顯著。而且我們多年來在矽肺病臨床診治中發現，補陽還五湯在干預矽肺肺纖維化中顯示出較好的療效，并且在一定程度上彌補單用漢防己甲素片在改善臨床癥狀上的不足，減輕其不良反應。因此本研究選擇補陽還五湯與漢防己甲素片的聯合治療方案，并與單純漢防己甲素片治療方案進行比較，觀察兩者在改善矽肺肺纖維化程度方面的療效。結果表明，兩組治療后臨床癥狀評分改善、肺功能指標提高、血清纖維化指標降低；與單純應用漢防己甲素片比較，觀察組在改善臨床表現、提高肺功能指標、降低血清纖維化指標方面優勢明顯。因此認為，補陽還五湯聯合漢防己甲素片治療矽肺肺纖維化效果顯著，且無明顯不良反應，值得臨床推廣使用。

[1] Todd NW, Luzina IG, Atamas SP. Molecular and cellular mechanisms of pulmonary fibrosis[J]. Fibrogenesis Tissue Repair, 2012,5:11.

[2] 孟凡榮.漢防己甲素與苦參素注射液聯合治療矽肺的臨床療效[J].中國療養醫學,2016，25(3):313-315.

[3] Liu LJ, Yu XH, Zhang P. Resveratrol inhibits pulmonary fibrosis through TGF-β1/ADAMTS-1 signaling pathway[J]. Chin Pharmacol Bull, 2013,29(3):425-431.

[4] 樊乃根,矽肺發病及治療研究的最新進展[J].職業與健康,2016,32(8):1140-1142.

[5] 孫旭明,何振華,陳林.肺間質纖維基質重建與肺纖維化的研究進展[J].中國實用醫藥,2011,6(24):242-244.

[6] 彭麗芬.支氣管肺泡灌洗液對特發性肺間質纖維化的診斷價值[J].中國醫學研究與臨床,2003,1:75.

[7] 周明先.肺結核患者血清纖維化指標測定及意義[J].放射免疫學雜志,2009,19(1):25-26.

[8] 王希明,陳學奎.透明質酸與呼吸系統疾病[J].臨床肺科雜志,2008,13(9):1185.

[9] 胡迎春,賀性鵬.層粘連蛋白與肺纖維化病變關系的研究進展醫學綜述[J].醫學綜述,2010,16(4):484-486.

[10] 徐崢嶸.細胞因子及其特異性抑制劑與肺纖維化的治療[J].中國公共衛生，2005,21(6):750-753.

[11] 詹愛霞,蔡文俠,錢定良.肺纖維化患者血清LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C、檢測的臨床意義[J]. 全科醫學臨床與教育,2006,4(4):289-290.

[12] 馬君.關于肺纖維化中醫命名的思考[J].現代中西醫結合雜志,2007,16(13):1763．

[13] 李戎,肖小花,劉春濤,等.古代醫家論肺痿之病名、病機及證候[J].上海中醫藥雜志，2011,45(11):29-31．

[14] 楊昆,王飛,董滟,等.益氣活血法治療肺纖維化的理論探討及實驗研究[J].中國中醫基礎醫學雜志,2016,22(1):141-143.

[15] 王飛,陳平,曹國平,等．補陽還五湯對肺纖維化大鼠肺泡巨噬細胞腫瘤壞死因子的影響[J].中藥藥理與臨床,2005,21(3):5-6．

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.42.016

R563

B

1002-266X(2017)42-0051-03

山東省自然科學基金資助項目(ZR2016HQ33)

張娟(E-mail: zj740117@126.com)

2017-08-15)