小凹蛋白-1介導阿托伐他汀對自發性高血壓大鼠腎葉間動脈收縮反應的抑制作用

謝小萍 張海軍 郭藝彬 張茜 常耀明 暴軍香

·實驗研究·

小凹蛋白-1介導阿托伐他汀對自發性高血壓大鼠腎葉間動脈收縮反應的抑制作用

謝小萍 張海軍 郭藝彬 張茜 常耀明 暴軍香

目的腎葉間動脈收縮反應增強是高血壓腎臟損傷的早期表現，是重要的預防和治療靶點。平滑肌細胞小凹蛋白-1(caveolin-1)上調是其發生機制之一，阿托伐他汀(atorvastatin，ATVS)可通過降低膽固醇(cholesterol，CHO)調控caveolin-1表達，本研究探討ATVS是否通過caveolin-1抑制自發性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat，SHR)腎葉間動脈對血管緊張素II(angiotensin，Ang II)的收縮反應。方法12只SHR大鼠隨機分為2組：SHR對照組及ATVS(50 mg·kg-1·d-1)處理組，每組6只，6只Wistar Kyoto (WKY)大鼠作為正常對照組。采用尾套法測量大鼠尾動脈收縮壓(systolic blood pressure，SBP)，血管環張力描記技術檢測腎葉間動脈收縮反應，蛋白免疫印跡(Western blot)法檢測caveolin-1和血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin II type 1 receptor，AT1)蛋白表達，免疫沉淀和Western blot檢測caveoin-1與AT1的結合。結果與WKY大鼠相比，SHR組SBP 顯著增高(P<0.05)，腎葉間動脈對Ang Ⅱ的收縮反應強度及敏感性均顯著增強(P<0.05)；4周ATVS處理顯著降低SHR組SBP(P<0.05)及腎葉間動脈對Ang Ⅱ的收縮反應強度及敏感性(P<0.05)。SHR組動脈AT1及caveolin-1的蛋白表達顯著高于WKY大鼠(P<0.05)，AngⅡ孵育所致caveolin-1與AT1的結合亦較WKY組顯著增多(P<0.05)。ATVS處理可降低SHR組caveolin-1和AT1的蛋白表達(P<0.05)，并抑制caveolin-1與AT1的結合(P<0.05)，CHO孵育則可增高ATVS組caveolin-1蛋白含量并促進其與AT1的相互作用(P<0.05)，同時可顯著增加腎葉間動脈對AngⅡ收縮反應的強度及敏感性(P<0.05)。結論ATVS可抑制SHR大鼠腎葉間動脈對Ang Ⅱ的收縮反應，其機制與caveolin-1的蛋白表達降低及caveolin-1與AT1的結合減少有關。

阿托伐他汀；高血壓；血管緊張素Ⅱ；小凹蛋白-1

腎臟血管豐富，是高血壓的重要損害靶器官之一。大量研究表明，腎動脈的高收縮反應性是高血壓腎臟損傷的始動和促進因素之一，亦是重要的預防和治療靶點[1-2]。高血壓時，系統和局部腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)處于過度激活狀態[3]，Ang Ⅱ所致收縮反應在容量血管和阻力血管均顯著上調[4]，我們的前期結果提示高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat，SHR)腎臟肌性血管，特別是腎葉間動脈對Ang Ⅱ的收縮反應強度和敏感性增高[5]，其機制與平滑肌細胞膜穴樣凹陷(caveolae)改變有關，表現為數量增多，小凹蛋白-1(caveolin-1)蛋白含量及其與血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1)的結合增加等[5-6]。……