人尿激肽原酶治療TOAST分型急性腦梗死的效果

于 明 韓 薇 夏海平 徐 平 莊 志

1)江蘇大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000 2)鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212000 3)江蘇大學附屬人民醫(yī)院老年醫(yī)學科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000

人尿激肽原酶治療TOAST分型急性腦梗死的效果

于 明1)韓 薇1)夏海平2)徐 平2)莊 志3)△

1)江蘇大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000 2)鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212000 3)江蘇大學附屬人民醫(yī)院老年醫(yī)學科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000

目的分型探討人尿激肽原酶(尤瑞克林)治療急性腦梗死的臨床療效。方法對169例急性腦梗死住院患者給予尤瑞克林治療(除常規(guī)治療外，靜滴尤瑞克林0.15 PNA 單位/d) 14 d，結(jié)合TOAST分型觀察各組治療前后中心區(qū)及半暗帶區(qū)腦灌注成像相對比值，對比各組治療效果及治療前后神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)。同時進行頸動脈、椎動脈和心臟彩色多普勒超聲，心電圖(動態(tài)心電圖)，以及頭顱和頸部MRI/MRA等檢查；并行血常規(guī)、血糖、血脂、肝功能、腎功能、心肌酶譜、凝血常規(guī)等檢測。結(jié)果大動脈粥樣硬化性腦梗死(LAA)中心區(qū)及半暗帶區(qū)的腦血容量(CBV)、腦血流量(CBF)、達峰時間(TTP)均明顯高于治療前(P<0.05)，與小動脈閉塞性(SAO)、心源性(CE)、其他原因(SOE)及不明原因(SUE)組相比，微循環(huán)灌注改善程度和NIHSS評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論尤瑞克林對LAA患者的療效明顯優(yōu)于SAO、CE、SOE、SUE患者。

人尿激肽原酶；腦梗死；TOAST分型

目前治療腦梗死的方法依然有限，由于良好的側(cè)支循環(huán)建立可縮小腦梗死缺血半暗帶、改善神經(jīng)功能缺損癥狀、降低卒中復發(fā)風險而受到廣泛關(guān)注[1-2]。而具有側(cè)支循環(huán)建立和營養(yǎng)神經(jīng)雙重作用的人尿激肽原酶(尤瑞克林，HUK)對腦梗死的治療得到廣泛認可，但鮮見按照急性缺血性腦卒中試驗(the trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST)分型[3]對HUK治療腦梗死的效果進行評估。本研究應(yīng)用HUK治療急性腦梗死169例，結(jié)合TOAST分型將腦梗死患者分為大動脈粥樣硬化性(large-artery atherosclerosi，LAA)、小動脈閉塞性(small-artery occlusion，SAO)、心源性(cardioembolism，CE)，其他原因腦卒中(stroke of other determined etiology，SOE)及不明原因的腦卒中(stroke of undetermined etiology，SUE)進行HUK的效果判定。

1 資料與方法

1．1病例選擇納入2012-09—2015-12在江蘇大學附屬醫(yī)院、江蘇大學附屬人民醫(yī)院、江蘇大學附屬鎮(zhèn)江四院急性腦梗死患者169例。入選標準：(1)符合1995年第4屆全國腦血管病學術(shù)會議診斷標準；(2)入院時出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損臨床表現(xiàn)并通過MRI證實為急性腦梗死患者；(3)發(fā)病時間<6 d；(4)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分6～20分；(5)患者簽署知情同意書。排除標準：(1) 年齡18～80歲；(2)瘤卒中、腦外傷、顱底異常血管網(wǎng)等所致的腦梗死；(3)腦出血；(4)活動性出血性疾病或出血傾向、有嚴重腎病或活動性肝病及肝腎功能不全、嚴重充血性心力衰竭、過敏體質(zhì)；(5) 拒絕入組患者。同時，本研究入組患者有溶栓適應(yīng)證者均拒絕溶栓治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

169例患者中，男96例，女73例；年齡43歲～75歲，中位年齡63.57歲。LAA 58例，SAO 47例，CE 39例，SOE 6例，SUE 19例。LAA、CE、SAO、SOE、SUE患者年齡分別為(63.4±12.5)歲、(63.7±10.9)歲、(62.5±11.2)歲、(59.8±15.2)歲、(60.1±14.7)歲，收縮壓分別為(148.5±10.7)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、(150.1±9.6)mmHg、(147.8±11.0)mmHg、(147.4±10.2)mmHg、(148.9±11.3)mmHg，空腹血糖分別為(6.37±3.35)mmol/L、(5.91±2.48)mmol/L、(7.06±3.63)mmol/L、(8.99±4.17)mmol/L、(6.52±2.31)mmol/L，低密度脂蛋白分別為(3.35±0.86)mmol/L、(3.41±0.77)mmol/L、(2.76±1.15)mmol/L、(2.97±1.23)mmol/L、(3.09±1.08)mmol/L，兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1．2實驗分組和用藥所有169例入組的腦梗死患者依據(jù)TOAST分型分為LAA組、SAO組、CE組、SOE組及SUE組，均給予凱力康R(注射用尤瑞克林，廣東天普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，化學成分為HUK)0.15 PNA單位溶于250 mL氯化鈉注射液靜滴，1次/d，療程14 d。此外，依據(jù)指南早期給予抗血小板聚集藥物、他汀類藥物，調(diào)控血壓、血糖，積極預防并發(fā)癥，康復治療等。治療期間禁用對側(cè)支循環(huán)可能有明顯作用、具有擴張血管作用和血管緊張素抑制劑類降壓藥物。

1．3實驗室及器械檢查所有患者分別于用藥前后晨起空腹采集肘靜脈血10 mL，用于血常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能、肌酶譜、凝血功能等指標的檢查。所有患者治療前均進行頸動脈、椎動脈和心臟彩色多普勒超聲，普通心電圖(必要時24 h動態(tài)心電圖)，以及頭顱MRI和MRA、頸部血管MRA、CT灌注成像等檢查。

CT灌注掃描：所有患者治療前后采用Neurologica公司提供的CereTom便攜式CT掃描儀對腦灌注及腦梗死情況進行評價。先行CT平掃再行CTPI掃描，CT平掃：CTPI掃描前先行血管造影，造影劑為碘海醇(30 mg/mL)，肘前靜脈注射，根據(jù)CT平掃結(jié)果確定CTPI掃面興趣區(qū)，對于CT平掃陰性的患者應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)確定CTPI興趣區(qū)進行掃描，分別測量健測區(qū)及感興趣區(qū)的腦血流量(CBF)、血容量(CBV)、峰值時間(TTP)。

1．4療效觀察及評定標準采用NIHSS量表在HUK治療前后對患者進行評分測定。根據(jù)全國第4屆腦血管病學術(shù)會議修訂的神經(jīng)功能缺損評分標準。(1)基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%，病殘程度為0級；(2)顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；(3)進步：NIHSS評分較少18%～45%，生活能力自理；(4)無效：NIHSS評分減少17%以內(nèi)；(5)惡化：NIHSS評分增加超過18%或死亡。顯效率=(基本痊愈+顯著進步)/總例數(shù)×100%；總有效率=(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數(shù)×100%。同時復查血常規(guī)、血生化、凝血常規(guī)等指標評估藥物的安全性。

2 結(jié)果

2．1各組治療前后中心區(qū)及半暗帶區(qū)血流灌注成像相對值比較各組治療后中心區(qū)及半暗帶區(qū)CBV、CBF、TTP均高于治療前(P<0.05)，但LAA組中心區(qū)及半暗帶區(qū)CBV、CBF、TTP高于其余組(P<0.05)。見表1～2、圖1。

2．2各組治療前后NIHSS量表評分比較治療前NIHSS基線水平兩兩相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，經(jīng)HUK治療14 d后，LAA組患者的NIHSS評分治療前明顯降低(P<0.05)，其余各組治療前后比較無明顯差異(P>0.05)。見表3。

表1 各組中心區(qū)血流相對值比較

注：組內(nèi)治療前后比較，#P<0.05；組間治療后比較，*P<0.05

表2 各組半暗帶區(qū)血流相對值比較

注：組內(nèi)治療前后比較，#P<0.05；組間治療后比較，*P<0.05

圖1 CT灌注成像顯示，治療后中心區(qū)及半暗帶區(qū)的腦血容量(CBV)、腦血流量(CBF)、達峰時間(TTP)顯著高于治療前

表3 各組治療前后NIHSS量表評分比較分)

注：組內(nèi)治療前后比較，*P<0.05

2．3各組臨床療效比較治療后，LAA組總有效率86.2%，顯效率44.8%，均明顯高于其余各組(P<0.01)。見表4。

表4 各組臨床療效比較 [n(%)]

注：與其余各組比較，#P<0.01

2．4 HUK治療前后安全性指標比較所有HUK治療組患者治療前后血常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能、凝血功能等檢查無明顯變化。HUK治療組首次用藥后發(fā)生明顯血壓降低1例(較基線血壓降低>15%)，停藥后并加用羥乙基淀粉治療，血壓很快恢復至基線水平；次日患者血壓恢復基線水平，再次給予HUK緩慢滴注，之后未再出現(xiàn)血壓明顯下降。治療組中所有患者治療前后心電圖無明顯變化。

3 討論

目前，對于缺血性腦血管病的治療手段相對有限，卒中單元、時間窗內(nèi)(<4.5 h)溶栓、抗血小板治療、抗凝治療均是經(jīng)典的且被循證醫(yī)學證實確實有效的治療手段，但對于那些錯過了溶栓時間窗或因擔心并發(fā)癥而拒絕溶栓的患者，只有采取針對性治療措施。《缺血性卒中側(cè)支循環(huán)評估與干預中國專家共識》認為[4]，應(yīng)根據(jù)不同病變情況給予缺血性腦血管病患者直接或間接增加側(cè)支循環(huán)的個體化治療方法，對于側(cè)支循環(huán)的干預、改善內(nèi)皮功能，促進側(cè)支開放和新生血管形成，在缺血性腦血管病的治療中值得關(guān)注和有待更深入的研究。

人尿激肽原酶是從健康男性尿液中提取的組織激肽釋放酶，其能選擇性擴張缺血區(qū)小動脈，促進血管再生，從而增加缺血區(qū)腦組織血流量，改善腦微循環(huán)，發(fā)揮其保護內(nèi)皮細胞功能、減少神經(jīng)細胞炎癥反應(yīng)的作用，在腦梗死的治療中得到驗證[5-7]。

病灶中心區(qū)及半暗帶區(qū)中CBV、CBF、TTP等指標能有效反映腦缺血情況。本研究通過TOAST分型對腦梗死患者進行劃分評估HUK對不同類型腦梗死的療效，結(jié)果顯示，HUK治療14 d后，LAA組患者治療后中心區(qū)及半暗帶區(qū)中CBV、CBF、TTP均高于SAO組、CE組、SOE組及SUE組，NHISS評分下降，提示對急性腦梗死患者在常規(guī)性治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用尤瑞克林治療能更有效改善患者腦血流量及神經(jīng)癥狀，減少梗死面積，提高治療效果。研究證實，大動脈粥樣硬化是導致腦梗死的主要原因[8]，動脈粥樣硬化性血栓形成使動脈管腔縮窄至50%以下，甚至閉塞是一個慢性過程，期間當腦組織血液供應(yīng)不足時，腦內(nèi)血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)會逐漸形成側(cè)支而接受鄰近血管的血液以維持組織的灌注和腦儲備能力。腦梗死急性期使用HUK可以動員體內(nèi)的激肽系統(tǒng)，促進缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)形成，增加血供和氧供，改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損癥狀[9]。

本研究結(jié)果也顯示，SAO組和CE患者的NIHSS評分治療前后無明顯差異。現(xiàn)認為SAO同LAA有共同的病變基礎(chǔ)，即動脈粥樣硬化，也是有癥狀SAO患者的最常見病因[10]。小動脈閉塞性腦梗死主要累及穿支小動脈，臨床癥狀較輕、體征單一，無需考慮側(cè)支循環(huán)的建立而僅給予腦梗死的常規(guī)用藥治療，患者預后較好，同LAA患者相比灌注成像變化不明顯，NIHSS評分治療前后也無顯著差異。心源性腦梗死是由于器質(zhì)性心臟病和(或)心律失常導致血流動力學改變形成血栓脫落隨血流進入腦動脈后致病[11]，此類型腦梗死起病急驟，梗死范圍分散且廣泛，而且患者或多或少合并心功能不全，尤其是合并心力衰竭者，即使急性期予以HUK治療，在系統(tǒng)供血不足的情況下，無法代償性的增加缺血區(qū)腦血流供給，短時間內(nèi)不足以使病灶周圍形成側(cè)支循環(huán)，導致癥狀不能改善，甚至出現(xiàn)病情惡化，影響預后，故可理解CE組患者較LAA組患者灌注不足，治療前后NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義。本研究中6例SOE患者由于活檢應(yīng)用受限，我們采用排除法診斷其中2例分別為梅毒性血管炎和自身免疫血管炎，另4例為髙凝狀態(tài)所導致的腦梗死，其預后效果取決于原發(fā)病的治療。19例SUE患者均有≥2個導致腦梗死的潛在因素，如同時合并房顫兼同側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄50%，以至我們不能確定最終的診斷。SOE組和SUE組患者予以HUK治療后，微循環(huán)缺血有一定改善，但同LAA組相比仍不明顯，NIHSS評分下降，但因2組樣本量小，尚不足以定論。

盡管本研究患者未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，但值得注意的是，因人尿激肽原酶與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑有協(xié)同降壓作用，個別患者對尤瑞克林極其敏感而出現(xiàn)低血壓。

HUK對治療LAA腦梗死患者的療效肯定，無明顯不良反應(yīng)。HUK可能減少SAO患者的復發(fā)和改善CE患者的轉(zhuǎn)歸，今后對于SAO和CE患者應(yīng)加強隨訪并進行遠期評估，可擴大SOE和SUE患者的樣本量進行療效觀察。

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(收稿2017-05-21)

責任編輯：夏保軍

ClinicaleffectivenessofurinarykallidinogenaseontheacuteischemicstrokesbasedontheTOASTclassification

YuMing*，HanWei，XiaHaiping，XuPing，ZhuangZhi

*DepartmentofNeurology，theAffiliatedHospitalofJiangsuUniversity，Zhenjiang212000，China

ObjectiveTo evaluate clinical effectiveness of urinary kallidinogenase in treatment of acute cerebral infarction (ACI)．MethodsOne hundred and sixty-nine patients with ACI were intravenously infused urinary kallidinogenase (0.15 U/d) for 14 days besides the routine treatment．Cerebral blood flow (CBF)，cerebral blood volume (CBV) and time to peak (TTP) were carried out on CTP image before and after the treatment，as well as the NIHSS score，thus to evaluate the clinical effectiveness．Color Doppler ultrasound of carotid artery，vertebral artery and heart，electrocardiogram，dynamic cranial and cervical MRI/MRA were done．Blood routine，blood biochemistries (glucose，lipid，liver and kidney function，myocardial enzymes) and coagulation routine were detected．ResultsCBF and CBV decreased，TTP delayed in LAA group compared with SAO，CE，SOE，SUE．The NIHSS values were lower in LAA group after having treated with the urinary kallidinogenase (P<0.05)．The patients had no significant adverse drug reaction．ConclusionThe treatment of urinary kallidinogenase for the acute ischemic cerebral infarction had better efficacy in LAA than that in SAO and CE．

Urinary kallidinogenase；Cerebral infarction；TOAST classification

R743.33

A

1673-5110(2017)19-0024-05

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.19.005

鎮(zhèn)江市重點研發(fā)計劃—社會發(fā)展重點(醫(yī)衛(wèi))項目(SH2015024)

△通信作者：莊志(1973—)，男，本科，副主任醫(yī)師。研究方向：腦血管疾病的發(fā)病機制及防治。Email：13905282133@163.com