阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征引起的非酒精性脂肪肝病患者治療前后生化指標(biāo)變化

李峰 秦勇 魏龍 梁毅

·短篇論著·

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征引起的非酒精性脂肪肝病患者治療前后生化指標(biāo)變化

李峰 秦勇 魏龍 梁毅

低通氣綜合征，睡眠呼吸暫停，阻塞性； 非酒精性脂肪性肝病

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS) 是一種全身性疾病，其在夜間睡眠過程中反復(fù)發(fā)生上氣道完全或部分阻塞，導(dǎo)致呼吸暫停及低通氣，從而產(chǎn)生反復(fù)間歇性低氧、CO2潴留、反復(fù)胸腔內(nèi)負(fù)壓增大、反復(fù)覺醒、睡眠結(jié)構(gòu)異常及效率降低、白天嗜睡、記憶力下降，并可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂等。OSAHS已成為重大公共衛(wèi)生問題[1-4]。近年來多項研究結(jié)果顯示，OSAHS還可導(dǎo)致慢性肝臟損害，引起非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)[5]。本研究通過對有打鼾伴日間嗜睡的NAFLD患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography, PSG)，并對部分患者使用持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療，以明確NAFLD患者OSAHS患病情況，從而進(jìn)一步探討OSAHS與NAFLD的關(guān)系。

資料與方法

一、一般資料

選擇2013年1月至2014年6月在新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第一師醫(yī)院健康體檢人群4 058例進(jìn)行調(diào)查。納入標(biāo)準(zhǔn)：肝臟B超符合彌漫性脂肪肝，即具備以下3項中的兩項者[6]：①肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”)，回聲強(qiáng)于腎臟；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。

詢問所有符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)患者飲酒史，用藥史，肝病病史，以及完成打鼾程度評價和Epworth嗜睡量表(Epworth sleep scale, ESS)評分。記錄患者身高，體重，以及體檢生化結(jié)果包括血清甘油三酯(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein, LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein, HDL)、ALT、AST等指標(biāo)。納入標(biāo)準(zhǔn)[4,6]：①無飲酒史或飲酒折含乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)；②除外病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝病；③根據(jù)打鼾程度評價，為中重度打鼾；④嗜睡量表(ESS)評分>9分。

二、研究方法

1. PSG監(jiān)測： 符合所有納入標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行PSG監(jiān)測篩查。用多導(dǎo)聯(lián)睡眠呼吸監(jiān)測分析系統(tǒng)(凱迪泰醫(yī)學(xué)科技有限公司 型號：SW-SM2000CB)進(jìn)行夜間7 h監(jiān)測。檢測當(dāng)天禁服咖啡因、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥及飲酒，同步監(jiān)測口鼻氣流、鼾聲、胸腹式呼吸、體位、脈搏血氧飽和度，監(jiān)測數(shù)據(jù)經(jīng)電腦自動分析后人工校正[4]。

2. 肝臟CT: 符合所有納入標(biāo)準(zhǔn)患者進(jìn)行肝臟CT檢查，記錄肝/脾CT值。

對診斷中重度OSAHS的患者，建議購機(jī)進(jìn)行持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療，隨訪6個月，并在結(jié)束后復(fù)查肝臟CT，血脂及肝功能等指標(biāo)。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS15.0軟件分析，計量數(shù)據(jù)使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。脂肪肝病變程度、血脂和肝功能在治療前后的差異比較，采用配對t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、OSAHS患病情況

4 058位健康體檢者，共有157例患者配合調(diào)查并符合所有納入標(biāo)準(zhǔn)，最終有89例患者愿意接受睡眠呼吸監(jiān)測。PSG監(jiān)測結(jié)果顯示，患者均存在中重度OSAHS。平均睡眠呼吸暫停/低通氣指數(shù)(AHI) (36.3± 9.7)次/h，平均最長呼吸暫停時間(42.1±9.6)s，平均最低血氧飽和度(SaO2)(79.5±9.6)%，SaO2低于90%占總睡眠時間百分比平均為(20.7±17.6)% ，微覺醒指數(shù)(33.7±17.4)次/h。

二、治療隨訪情況

89例患者中，有20例購機(jī)進(jìn)行CPAP長期家庭治療，對這些患者隨訪6個月，治療前后血脂，肝功能以及脂肪肝病變程度變化比較均有改善，見表1。

討 論

OSAHS是一種全身性疾病，不僅可以引起缺氧、二氧化碳潴留，還會引起心血管疾病，糖尿病及胰島素抵抗、腦卒中。其中OSAHS與胰島素抵抗(IR)關(guān)系密切，是IR的重要危險因素，OSAHS患者血漿中葡萄糖、甘油三酯、胰島素水平增高，胰島素受體敏感性降低，導(dǎo)致IR，而IR是代謝綜合征的核心，常伴有多種代謝異常[3]。NAFLD是一種與IR和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病相似，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征，但患者無過量飲酒史，其疾病譜包括從單純性脂肪肝到脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化，最后發(fā)展成肝硬化[7]。

表1 CPAP治療前后血脂血糖肝功能變化比較

近年來人們逐漸認(rèn)識到OSAHS與NAFLD之間存在著相關(guān)性，本研究結(jié)果也顯示，所有打鼾伴日間嗜睡的NAFLD患者均存在中重度OSAS。Musso等[8]對18項研究(2 183例參與者)進(jìn)行薈萃分析顯示通過組織學(xué)，影像學(xué)及肝酶(AST、ALT)改變來定義NAFLD，OSAHS與NAFLD的合并效應(yīng)值(OR值)分別為2.01 (95%CI:1.36～2.97), 2.99 (1.79～4.99), 2.36 (1.46～3.82) 和2.60 (1.88～3.61) ，此外OSAHS與脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化，肝硬化的合并效應(yīng)值(OR值)分別為 2.37 (95%CI:1.59～3.51), 2.16 (1.45～3.20) 和2.30 (1.21～4.38)。而且不受年齡，性別，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)的影響。可見OSAHS是NAFLD的獨(dú)立危險因子。動物實(shí)驗結(jié)果也證實(shí)慢性間歇低氧可誘發(fā)實(shí)驗鼠肝功能和肝組織損傷，并隨著暴露時間的增加，損傷越嚴(yán)重[9]。分析OSAHS導(dǎo)致NAFLD的可能機(jī)制主要包括：①胰島素抵抗：OSAHS與胰島素抵抗有獨(dú)立相關(guān)性，而胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪細(xì)胞過多釋放游離脂肪酸，被肝臟攝取；同時胰島素抵抗降低了肝臟清除游離脂肪酸的能力，最終導(dǎo)致肝臟內(nèi)甘油三酯過度聚集形成肝脂肪變性和脂肪肝；②“二次打擊”學(xué)說：胰島素抵抗是“第一次打擊”的重要病理生理基礎(chǔ)。Day學(xué)者提出各種原因產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)是促進(jìn)脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變的重要因素，即“第二次打擊”。由活性氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可對抗細(xì)胞的防御機(jī)制導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化并逐步進(jìn)展，產(chǎn)生壞死性炎癥反應(yīng)，形成脂肪性肝炎[5]。

此外，本次研究證實(shí)CPAP治療后血脂，肝功能以及脂肪肝病變程度均有改善。同時也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2～3年的治療后，依從CPAP治療的患者肝脂肪化得到顯著改善，而不依從CPAP治療的患者則無顯著改善[10]。

綜上所述，OSAHS是NAFLD的獨(dú)立危險因子，對于非酒精性脂肪肝病患者，應(yīng)當(dāng)詢問打鼾及日間嗜睡情況，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行PSG及進(jìn)一步針對OSAS進(jìn)行治療。

1 李濤平. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與多器官疾病的關(guān)系[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2011, 4(4): 259-264.

2 李明嫻, 白曉月. 慢性阻塞性肺疾病與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征-重疊綜合征[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2017, 10(3): 368-372.

3 何權(quán)瀛, 陳寶元. 睡眠呼吸病學(xué)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2009: 197-205.

4 何權(quán)瀛, 陳寶元. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合治指南(2011年修訂版)解讀[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2012, 35(1): 7-8.

5 王軼娜, 陳平. 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性的研究進(jìn)展[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2011, 34(1): 48-50.

6 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J]. 中華肝臟病學(xué)雜志, 2010, 18(3): 163-166.

7 陳理達(dá), 林其昌. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與非酒精性脂肪性肝病[J]. 中華肝臟病雜志, 2015, 23(5): 393-396.

8 Musso G, Cassader M, Olivetti C, et al. Association of obstructive sleep apnoea with thepresence and severity of non-alcoholic fatty liver disease. A systematic review and meta-analysis[J]. Obes Rev, 2013, 14(5): 417-431.

9 Feng SZ, Tian JL, Zhang Q, et al. An experimental research on chronic intermittent hypoxia leading to liver injury[J]. Sleep Breath, 2011, 15(3): 493-502.

10 Shpirer I, Copel L, Broide E, et al. Continuous positive airway pressure improves sleep apnea associated fatty liver[J]. Lung, 2010, 188(4): 301-307.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.013

新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)阿拉爾市師市科研項目(2015YL12)

843000 阿克蘇，新疆阿克蘇兵團(tuán)第一師醫(yī)院呼吸科

秦勇， Email: 18963886176@163.com

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2016-07-10)

(本文編輯：張大春)

李峰，秦勇，魏龍，等. 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征引起的非酒精性脂肪肝病患者治療前后生化指標(biāo)變化[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(5)： 567-568.