晚期肺腺癌并心包轉移個體化治療一例

李齊寅 封明霞 沈葉 崔社懷

·病例報告·

晚期肺腺癌并心包轉移個體化治療一例

李齊寅 封明霞 沈葉 崔社懷

肺腺癌； 心包轉移； 個體化治療

肺癌是全球范圍內發病率及病死率最高的腫瘤疾病[1-2]。心包積液是肺癌常見的并發癥之一，其臨床后果嚴重，處理棘手。盡早對肺癌患者進行準確診治，并對其并發癥積極有效地干預，是提高肺癌患者生存期的關鍵。現對我科收治的一例肺癌并心包積液病例報道如下。

病歷資料

患者男性，57歲，因“咳嗽、咳痰7月余，加重伴氣促2個月”于2015年12月21日收入我科。患者于7月前受涼后開始出現陣發性咳嗽，咳大量白色粘稠痰液。多次行胸部CT，見圖1。均提示雙肺間質性改變，縱隔多發淋巴結腫大；雙肺氣腫，多發肺大泡；查血常規、自身抗體均未見明顯異常；痰液抗酸染色(-)；肺功能檢查提示中度阻塞性肺通氣功能障礙，予以抗感染、止咳祛痰及噻托溴銨吸入治療，但患者咳嗽癥狀緩解不明顯，且活動后氣促逐漸加重。為明確診治，遂于我院就診。入院查體：生命體征平穩，雙側鎖骨上窩可捫及多枚腫大淋巴結，直徑0.5～1 cm，質硬，無明顯壓痛；胸廓對稱無畸形，雙肺呼吸粗糙，未聞及明顯干濕性啰音，無爆裂音；右側腹壁可捫及多個皮下結節，質硬，固定，無壓痛；心臟及腹部(-)；雙下肢未見明顯水腫。既往史：訴兒時曾患“腎盂腎炎”，已治愈；個人史：吸煙20年/包。

圖1 A、B：2015年9月，在我市某三甲醫院門診胸部CT，提示：雙肺間質性改變，縱隔多發淋巴結腫大；2、雙肺氣腫，多發肺大泡；C、D：2015年12月，另一醫院門診胸部CT，提示：雙肺間質性改變，伴右側肺門結構不清，縱隔多發淋巴結腫大，腫瘤病變伴癌性淋巴管炎？間質性炎癥待排；雙肺氣腫，多發肺大泡；心包積液

入院查腫瘤標志物：CEA 111.34 ng/ml；動脈血氣分析：pH 7.45，PCO235 mmHg，PaO267 mmHg；自身抗體、血管及脈管炎抗體、補體、風濕三項、BNP、肝腎功等均未見明顯異常；反復查痰液抗酸桿菌均為(-)；腹部B超：膽囊結石；心臟彩超：左房增大，三尖瓣輕度反流；左室舒張功能降低；心包少量積液。聯系外科行鎖骨上淋巴結以及右側腹壁皮下結節活檢，均提示肺來源轉移性腺癌，見圖2；進一步行全身PET-CT檢查提示：右肺下葉考慮周圍型肺癌并癌性淋巴管炎；左側鎖骨上窩、雙側肺門及縱隔、腹膜后、下腹部腸系膜多處淋巴結轉移；左上臂肌肉內結節、右下腹壁皮下結節考慮轉移。最后診斷：右下肺腺癌(T3N3M1C Ⅳ期)，慢性阻塞性肺疾病。

圖2 A：右側腹壁皮下結節：轉移性腺癌，考慮肺來源；B：<左側頸部淋巴結>：轉移性腺癌，考慮肺來源

完善基因檢測提示表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR)野生型，ALK重排(-)。而患者于2016年1月4日無明顯誘因氣促癥狀逐漸加重，平臥困難，端坐位，口唇及指端發紺、頸靜脈怒張，雙下肺少許濕性啰音，心音遙遠，平均心率100次/min以上，肝臟肋下2 cm，雙下肢輕度水腫；查肝功能：AST 988.9 IU/L，ALT 1 353.2 IU/L，TBIL 30.3 μmol/L；腎功能：BUN 32.69 mmol/L，Cr 188.9 μmol/L；BNP 217 pg/ml；血常規：WBC 19.29×109/L，N% 86.7%。我科考慮心包填塞，急請心內科會診，予心包穿刺、安置小導管引流，多次引流出暗紅色血性液體后，患者癥狀逐漸改善，復查肝功能、腎功能及血常規明顯改善。考慮患者中年男性，既往體健，為控制腫瘤情況及心包積液量，予培美曲塞+貝伐珠單抗行第一次全身化療，治療后心包引流液逐漸減少，患者一般情況好轉，于2016年1月25日拔出了心包小導管出院。此后，患者又分別接受了一次培美曲塞+貝伐珠單抗化療，及培美曲塞+奈達鉑+貝伐珠單抗四次全身化療，影像學療效達到CR，見圖3。

討 論

肺癌是全球范圍內發病率及病死率最高的腫瘤疾病，嚴重威脅人類的健康。近年來診治技術的提高以及治療藥物的多元性，目前對于肺癌，特別是非小細胞肺癌的診治有了極大的進步，患者的無進展生存期和總生存期明顯提高。而盡早的對肺癌患者進行準確的診斷、個體化的治療，更是提高肺癌患者生存期的關鍵。

圖3 胸部CT檢查:右下肺癌治療后復查，心包、胸腔未見明顯胸腔積液

肺癌的典型表現為無明顯誘因的刺激性干咳，可伴有痰中帶血絲，影像學表現為肺部占位有分葉、邊緣有毛刺、部分有胸膜凹陷征。而此種以“間質性改變”為主的“肺炎型肺癌”[3]，在觀察到該例患者“間質性改變”并非為對稱性表現，且伴有難以解釋的心包積液及縱隔多發淋巴結腫大，經過常規治療效果欠佳，應警惕惡性腫瘤的可能性，完善腫瘤標志物,如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、神經元特異烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)等，及病理活檢顯得十分必要。腫瘤標志物在惡性腫瘤的診斷中有重要意義，殷和等[4]研究發現，CEA的升高與肺部腫瘤發生密切相關，隨著疾病的進展，血清CEA水平逐漸增高；Arrieta等[5]發現，血清CEA明顯增高與遠處轉移明顯相關[6]。在該病例中，患者雖臨床癥狀及影像學表現不典型，但患者CEA明顯增高，為診斷提供了非常重要的依據。

根據2015年美國的NCCN指南，當確定了該患者病理類型為肺腺癌后，該例患者首先明確了EGFR及ALK基因狀態均為陰性[7-9]，故隨后接受了2個周期的培美曲塞單藥+貝伐珠單抗全身的化療，及4個周期培美曲塞+奈達鉑+貝伐珠單抗的方案的治療，到目前為止，患者肺部病變明顯減少、心包積液未再出現，生活質量良好。對于該例晚期肺腺癌合并有心包轉移的患者，目前的治療是較為成功的，總結有幾方面的原因：首先，當患者出現心包填塞時，積極進行了心包穿刺引流，及時改善了患者的癥狀；其次，在充分評估后，選擇副反應較低并且有確切療效的培美曲塞+貝伐珠單抗的聯合化療方案，患者心包積液明顯控制。最后，對于貝伐珠單抗的應用，雖然在控制惡性胸腹腔積液有較好的療效，但應用于心包積液鮮有報道。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)能通過誘導內皮開窗、破壞內皮細胞連接、形成細胞間隙等途徑增加血管滲透性，促進腫瘤細胞遷移、形成惡性胸腔積液，而貝伐珠單抗通過抑制VEGF信號，進而控制胸腔積液形成[10-11]。根據上述機制，結合該患者具體病情，并在遵循指南的情況下，選擇副反應更小的培美曲塞，并加用貝伐珠單抗聯合治療，取得良好療效：患者一般情況好轉，肺部病灶控制，心包積液未再出現。雖有報道在心包腔內直接注射藥物以治療惡性心包積液[12]，但此方法并非指南推薦方案，操作風險高，療效不確切，且該例患者前期每日心包積液引流量較多，故未給予心包灌注治療。

對于實體腫瘤的評估，目前主流參考的是RECIST標準。而針對無明顯可測量病灶的病例，臨床上則根據病灶影像學的改變，如病灶的范圍、轉移的部位及數量，結合腫瘤標志物的變化、循環腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTCs)數量的變化、ctDNA的檢測等多方面綜合評估,但仍缺乏統一的標準[13-15]。因此，對于此種非實體瘤(如胸腔、心包腔積液、肺淋巴管炎等)，如何制定一個合理的參考標準，仍需進一步探索。

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2 Shao L, Song Z, Zhang Y, et al. Advances of molecular subtype and targeted therapy of lung cancer[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2012, 15(9): 545-552.

3 封明霞, 曹國強, 陳恒屹, 等. 酷似肺炎起病的肺癌1例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2014, 7(1): 115-116.

4 殷和, 王瓊, 金發光. 多種腫瘤標志物檢測在肺癌輔助診斷中的價值[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2016, 9(3): 271-274.

5 Arrieta O, Saavedra-Perez D, Kuri R, et al. Brain metastasis development and poor survival associated with carcinoembryonic antigen (CEA) level in advanced non-small cell lung cancer: a prospective analysis[J]. BMC cancer, 2009, 9: 119. doi: 10.1186/1471-2407-9-119.

6 Lee BE, Korst RJ, Kletsman E, et al. Transitioning from video-assisted thoracic surgical lobectomy to robotics for lung cancer: are there outcomes advantages? [J]. J Thoracic Cardiovasc Surg, 2014, 147(2): 724-749.

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13 周小昀, 李龍蕓, 郝淮杰, 等. 外周血循環腫瘤細胞在晚期肺癌患者的預測及預后價值研究[J]. 癌癥進展, 2010, 8(5): 484-490.

14 Alix-Panabieres C, Pantel K. Circulating tumor cells: liquid biopsy of cancer[J]. Clin Chem, 2013, 59(1): 110-118.

15 Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies[J]. Sci Transl Med, 2014, 6(224): 224ra24.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.035

400042 重慶，第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所

崔社懷， Email: dpcshy@163.com

R563，R734.2

A

2016-10-23)

(本文編輯：黃紅稷)

李齊寅，封明霞，沈葉，等. 晚期肺腺癌并心包轉移個體化治療一例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(5)： 625-626.