硫利達嗪通過內質網應激介導DR5表達上調增敏TRAIL對肺癌PC9細胞的促凋亡效應

李娟 汪毅 劉柳 袁媛 鮑揚漪

腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducting ligand, TRAIL）屬于TNF超家族，可誘導腫瘤細胞發生凋亡。TRAIL可通過與其受體TRAIL-R1 （death receptor 4, DR4）、TRAIL-R2（death receptor 5, DR5）結合促使靶細胞發生凋亡。然而，相當數量的腫瘤細胞可耐受TRAIL誘導的凋亡而得以存活——針對此類已發生TRAIL抵抗的腫瘤細胞，僅以TRAIL處理無法對之進行殺傷。腫瘤細胞對TRAIL發生耐受的原因是多方面的：腫瘤細胞表面的DR4、DR5表達低下或功能異常、TRAIL與DR4、DR5結合后胞內信號轉導受阻、胞內抗凋亡蛋白高表達以及促生存通路活化等因素均能使腫瘤細胞對TRAIL發生原發（繼發）的抵抗[1]。理解腫瘤細胞TRAIL抵抗現象的發生機制有助于逆轉腫瘤細胞對TRAIL的耐受；此外，將傳統化療或表觀調節類藥物（即增敏劑）與TRAIL處理相聯合作用于腫瘤細胞，上調TRAIL的促凋亡效應也是目前TRAIL的研究重點之一。TRAIL治療晚期非小細胞肺癌[2]（non-small cell lung cancer, NSCLC）及轉移的結直腸癌[3]已經進入II期臨床試驗，但腫瘤細胞對TRAIL的抵抗問題同樣限制了其在臨床上的應用。

硫利達嗪（thioridazine, THZ）為一種多巴胺受體阻滯劑，廣泛應用于精神分裂癥的治療，最近其被證實對多種腫瘤細胞具有抗增殖活性[4-7]。本課題組前期實驗證實[8]，THZ可抑制食管癌ECA-109、TE-1細胞的增殖，且對食管癌細胞具有放射處理增敏效應，其機制可能與下調線粒體抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL及抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性有關。據統計，我國肺癌患者部分存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變，而在晚期肺腺癌患者中，EGFR突變陽性率高達50%左右[9]，臨床試驗發現，針對EGFR突變患者的靶向藥物——EGFR酪氨酸激酶抑制……